Discusión
La tilosina se ha utilizado ampliamente para tratar la diarrea intermitente y crónica canina, aunque sólo se han publicado unos pocos estudios sobre el efecto de la tilosina en perros con diarrea . Ninguno de los estudios citados fue controlado con un placebo. Para proporcionar más investigación basada en la evidencia sobre la tilosina, realizamos un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. De los 24 perros con sospecha de TRD tratados con tilosina, 20 respondieron. El resultado de estos perros coincidió con las experiencias anteriores de los propietarios. Sin embargo, en cuatro perros la diarrea no cesó con la medicación de tilosina, aunque según la información de los propietarios había ayudado previamente a controlar la diarrea. En este momento, cuando la etiología de la ERT no está clara, es posible que las razones de la diarrea en estos perros difieran de las veces anteriores.
Nuestro ensayo demostró que la eficacia de la tilosina en la consistencia fecal de los perros con sospecha de ERT es significativamente mayor que la del tratamiento con placebo. En el 85% de los perros que recibieron tilosina, la diarrea cesó en un periodo de tratamiento de siete días, en contraste con una tasa de respuesta del 29% en los perros que recibieron placebo. Curiosamente, el efecto de la tilosina en estos perros es similar al notificado en un estudio con macacos rhesus que sufrían diarrea crónica y no respondían a otros antibióticos distintos de la tilosina.
En la asistencia sanitaria, la eficacia suele definirse como la capacidad de cambio beneficioso de una determinada intervención y no sólo como un efecto curativo. Según nuestros resultados, la tilosina es eficaz en el tratamiento de la diarrea crónica en perros. Sin embargo, como la etiología de la DRT sigue siendo oscura, no sabemos si la tilosina es un tratamiento sintomático o curativo. Tras la interrupción del tratamiento con tilosina, la diarrea reaparece en muchos perros, por lo que la tilosina podría considerarse un tratamiento sintomático en estos perros. Sin embargo, nuestros hallazgos concuerdan con estudios anteriores e informes anecdóticos en el sentido de que no todos los perros desarrollan diarrea después de interrumpir el curso de la tilosina; en estos pacientes, la tilosina podría considerarse un tratamiento curativo.
Hasta donde sabemos, no existen en la literatura otros estudios doblemente ciegos y controlados con placebo en perros con diarrea. Llevar a cabo este tipo de ensayo con pacientes con diarrea propiedad de clientes es exigente. La parte más difícil es asegurar que al inicio del ensayo los grupos de placebo y de tratamiento activo sean lo más homogéneos posible. Desgraciadamente, los perros que padecen diarrea suelen constituir un grupo de pacientes muy heterogéneo. Asegurar la similitud de ambos grupos en cuanto a la historia clínica, los signos clínicos y la exploración física es, por tanto, un reto. Utilizar sólo perros con sospecha de TRD, basándose en los resultados anteriores de los ensayos terapéuticos con tilosina, proporcionó un punto de partida similar para todos los perros al comienzo del ensayo. Los perros con sospecha de TRD que participaron en este estudio representaban a perros que habían recibido al menos un tratamiento empírico con tilosina debido a diarrea recurrente durante las últimas cuatro semanas antes de la inscripción en el estudio y los propietarios tenían la impresión de que la tilosina había tenido un efecto positivo en la diarrea de sus perros. Además, la ausencia de diarrea al inicio del ensayo se estableció como un criterio de selección. Basándonos en el examen inicial, no podíamos predecir si la diarrea reaparecería en el seguimiento o si el perro respondería a la tilosina dentro del periodo de tratamiento. Utilizar perros que han recibido previamente tilosina para el tratamiento de su diarrea es un régimen fiable para explorar si los informes anecdóticos de las impresiones positivas anteriores de los propietarios sobre la terapia con tilosina en el tratamiento de la diarrea de sus perros son ciertos.
Las dificultades en este tipo de ensayos se encuentran también en mantener a los propietarios comprometidos con el protocolo del estudio mientras su mascota sufre de diarrea más tiempo del necesario. Las estrategias de aleatorización sesgada, que permiten que más pacientes entren en un grupo frente a otro, son un enfoque reconocido cuando existe un riesgo ético de signos clínicos graves en los pacientes que no reciben el tratamiento activo . La proporción de asignación de 2:1 minimiza los inconvenientes y las molestias de los pacientes que no reciben el tratamiento activo y presentan signos clínicos graves. La diarrea excesiva puede dar lugar a un mal estado clínico del paciente debido a una deshidratación grave y a desequilibrios electrolíticos y ácido-básicos. Afortunadamente, ninguno de los perros inscritos en nuestro estudio tuvo una diarrea tan excesiva que el ensayo tuviera que interrumpirse por las molestias al propietario. En ningún caso el estado clínico de los pacientes empeoró hasta el punto de que fuera esencial el uso de un punto final humanitario y la liberación del ensayo.
Los perros se asignaron al azar a los grupos de placebo y tilosina ya en el examen inicial, cuando los perros no tenían signos clínicos de diarrea. Esto se hizo porque asumimos, basándonos en un estudio anterior sobre TRD , que durante los dos meses de seguimiento la diarrea reaparecería en casi todos los perros inscritos en el estudio y, por tanto, en un número similar de perros de ambos grupos. Sin embargo, la diarrea sólo reapareció en uno de cada dos perros inscritos en el estudio y, por casualidad, con menos frecuencia en los perros asignados al grupo de placebo. Por esta razón, la distribución prevista a los diferentes grupos de tratamiento no llegó a buen puerto, y en el momento del tratamiento el grupo de placebo comprendía menos perros de los esperados. En retrospectiva, la aleatorización a los grupos de placebo y tilosina debería haber tenido lugar en el momento en que comenzó la diarrea y el período de tratamiento.
En cuanto a la menor tasa de recurrencia de la diarrea en los perros inscritos en nuestro estudio, es pertinente que incluyéramos también perros que habían recibido sólo un curso de tilosina con éxito debido a la diarrea recurrente de origen desconocido, en contraste con los estudios anteriores , que consistían en perros que recibieron varios cursos de tilosina y tuvieron una respuesta repetida. Nuestro estudio también difiere de estos estudios anteriores en que investigamos un número mucho mayor de perros, lo que puede llevar a especular que podemos haber incluido a pacientes con una variedad más amplia de etiologías o con diferentes severidades del mismo trastorno, lo que resulta en diferentes respuestas a la tilosina. Sigue sin estar claro por qué ciertos perros no vuelven a desarrollar diarrea después de interrumpir la tilosina.
La duración del periodo de tratamiento se fijó en siete días porque estudios anteriores han demostrado que con el tratamiento con tilosina la diarrea cesa a los pocos días . No existen recomendaciones oficiales de dosis para la tilosina en el tratamiento de las enteropatías caninas. La dosis de 25 mg/kg una vez al día utilizada en el período de tratamiento aquí es similar a la sugerida en la literatura . Basándonos en nuestros resultados, esta dosis parece suficiente, y no se obtuvo ningún beneficio adicional al aumentarla. Ninguno de los no respondedores que recibieron posteriormente tilosina 25 mg/kg dos veces al día respondió a la dosis doble.
La historia clínica de los perros con sospecha de TRD fue similar a la informada en un estudio más pequeño que constaba de 14 perros . Los perros de nuestro estudio eran jóvenes o de mediana edad y pertenecían principalmente a razas medianas y gigantes, pero no se encontró predilección por la raza. Los signos clínicos sugerían que la diarrea era más a menudo del intestino grueso, ya que en más de dos tercios de los perros la frecuencia de defecación había aumentado y aproximadamente la mitad de los perros tenían moco y heces con sangre. Los cambios histopatológicos en las biopsias de la mucosa variaron entre los diferentes perros, pero debido al pequeño número de perros en el grupo de placebo, no fue posible realizar un análisis estadístico entre los grupos.
No se detectaron cambios específicos de la ERT en los exámenes histopatológicos, y por lo tanto, no se podía basar en la histopatología para predecir si el perro respondería al tratamiento con tilosina o no. En el examen inicial, no se encontró ninguna razón para la diarrea en los perros. Por lo tanto, los perros podían denominarse perros con diarrea de origen desconocido.
Se cultivaron muestras fecales cuando comenzó la diarrea, y 20/27 muestras fueron positivas para algunas de las bacterias enteropatógenas más comunes. Los resultados positivos se distribuyeron entre los que respondieron y los que no respondieron en ambos grupos de tratamiento, lo que indica que es poco probable que estas bacterias patógenas sean los factores causantes de la diarrea en los perros con TRD. También se han detectado bacterias enteropatógenas en los cultivos fecales de perros clínicamente sanos y perros con TRD . Las muestras fecales de seis perros eran positivas para Giardia en el momento del examen inicial. Todos estos perros fueron negativos para Giardia después de la medicación con fenbendazol cuando se tomó la muestra de control durante la reaparición de la diarrea en el periodo de seguimiento. La sensibilidad y especificidad más altas para Giardia spp. se detectaron para el inmunoensayo que utilizamos en nuestro ensayo, cuando se compararon tres métodos diferentes. Por lo tanto, podemos concluir que Giardia spp. no es un posible agente etiológico de la diarrea en estos perros.
Se han recomendado diferentes antibióticos para el tratamiento de la diarrea crónica e intermitente canina . Sin embargo, no se ha realizado ningún estudio para determinar qué antibiótico es el más eficaz en el tratamiento de los pacientes con diarrea crónica. En un estudio con seis perros, la tilosina resultó ser superior a la sulfamida trimetoprim, la doxiciclina o el metronidazol . No se han descrito efectos secundarios clínicos aparentemente asociados a la tilosina. Durante nuestro ensayo no se produjeron efectos adversos clínicos. Curiosamente, se ha informado de que el efecto de la tilosina no disminuye incluso con períodos de tratamiento más largos o repetidos. El uso de antibióticos a largo plazo suele contribuir al desarrollo de resistencia microbiana a los antibióticos, y es difícil conseguir un efecto positivo cuando la misma sustancia antibiótica se utiliza repetidamente para tratar la misma enfermedad en el mismo individuo. La tilosina, como todos los antibióticos, provoca resistencia en la flora bacteriana intestinal. Este es un problema importante y la diarrea crónica en perros debería tratarse preferentemente sin la administración de antibióticos a largo plazo. Debe evitarse el uso indiscriminado de antibióticos, y en los pacientes con diarrea crónica debe hacerse todo lo posible para lograr un diagnóstico que permita una terapia específica. Antes de iniciar un ensayo terapéutico con tilosina, se recomienda realizar un estudio exhaustivo para descartar trastornos sistémicos con diarrea secundaria, endoparásitos y diarrea que responda a los alimentos.