La deficiencia de estrógenos (E) causa tanto las formas tempranas como las tardías de la osteoporosis en las mujeres posmenopáusicas y contribuye al desarrollo de la osteoporosis en los hombres mayores (1). Se asocia a un gran aumento de la resorción ósea causada por un mayor número de osteoclastos (debido a una mayor formación de OC y a una menor apoptosis de los mismos) y por un aumento de la actividad de los OC (2). Desde la demostración en 1988 de que las células óseas contienen receptores funcionales de E, los avances en la elucidación de las bases moleculares de la acción de E han sido rápidos, aunque controvertidos e incompletos.
Los primeros estudios sobre el papel de la E en el metabolismo óseo se centraron en el papel de las citoquinas proinflamatorias – IL-1, IL-6, TNF-α, factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos, factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) y prostaglandina-E2 (PGE2). Estos factores aumentan la resorción ósea, principalmente por el aumento del tamaño de la reserva de pre-OCs en la médula ósea (2, 3), y son regulados a la baja por la E. Además, los aumentos de OCs inducidos por la ovariectomía son atenuados o prevenidos por medidas que deterioran la síntesis o la respuesta a la IL-1, IL-6, TNF-α, o PGE2 (2, 3). Otros estudios han descubierto que la E regula al alza el TGF-β, un inhibidor de la resorción ósea que actúa directamente sobre los OC para disminuir su actividad y aumentar la apoptosis (2).
Sin embargo, la regulación de la resorción ósea por parte de la E debe reevaluarse ahora a la luz del reciente descubrimiento de tres nuevos miembros de la familia de señalización de ligandos y receptores del TNF que sirven como efectores finales de la diferenciación y función de los OC (4, 5). El efector paracrino de la diferenciación del CO, derivado de los osteoblastos y buscado durante mucho tiempo, ha sido identificado como el ligando del receptor activador de NF-κB (RANKL, también llamado ligando de OPG o factor diferenciador del CO), que es expresado por las células del linaje estromal-osteoblástico. El contacto entre estas células y las del linaje del CO permite que el RANKL se una a su receptor fisiológico, el RANK, estimulando potentemente todos los aspectos de la función del CO: En respuesta a la señalización del RANKL, la diferenciación y la actividad del CO aumentan, y la apoptosis del CO disminuye. De hecho, el RANKL es necesario y suficiente para la formación de los CO, siempre que haya concentraciones permisivas de M-CSF. Las células del linaje estromal-osteoblástico también secretan osteoprotegerina (OPG), un receptor señuelo soluble que neutraliza el RANKL. La E aumenta la OPG (5) y disminuye el M-CSF (3) y el RANK (6). Parte del efecto sobre este sistema de señalización puede ser indirecto, actuando a través de intermediarios que responden a la E. Así, la IL-1 y el TNF-α aumentan el RANKL, la OPG y el M-CSF, mientras que la PGE2 aumenta el RANKL y disminuye la OPG (3, 5). Todavía no se ha demostrado que E regule directamente el RANKL.
En elegantes estudios publicados en este número del JCI, Cenci et al. (7) informan de que el aumento de la producción de TNF-α por parte de las células T en la médula ósea media el aumento de la resorción ósea y la pérdida de hueso en ratones ovariectomizados (OVX). Estos autores muestran que la pérdida ósea inducida por la ovariectomía puede evitarse administrando E, proteína de unión al TNF-α, o un anticuerpo inactivador específico para el TNF-α, y que la pérdida ósea no se produce en los animales OVX, deficientes en células T. Los ratones OVX también aumentan la producción de TNF-α en sus células T, probablemente como resultado de un aumento en el número de células T, en lugar de un aumento en la producción de TNF-α por célula. El TNF-α no se regula en los monocitos de la médula ósea (BMM) en estas condiciones. El TNF-α aumenta la formación de OC dependiente de M-CSF y RANKL. Esto parece ser un efecto directo del TNF-α sobre los precursores de AO, más que un efecto indirecto provocado por la estimulación de la producción de RANKL por parte del TNF-α (3, 5), ya que el TNF-α no induce la formación de AO en los BMM de ratones OVX que carecen del receptor p55 del TNF-α (TNF-R1). Cenci et al. (7) señalan que tanto el RANKL como el TNF-α activan de forma independiente las vías de señalización intracelular NF-κB y JNK en las células del linaje de la OC, y plantean la hipótesis de que esta convergencia explica los efectos aditivos de las dos citocinas. Concluyen que, si bien el M-CSF y el RANKL son esenciales para la renovación fisiológica del CO, el TNF-α desempeña un papel causal clave en la pérdida ósea asociada a la deficiencia de E.
Aunque estos datos son importantes, hay que tener en cuenta varias advertencias. En primer lugar, la regulación del metabolismo óseo varía ampliamente entre roedores de diferentes edades, cepas y especies, y varía aún más entre roedores y humanos, lo que plantea serias dudas sobre la generalidad de los hallazgos. De hecho, el laboratorio de Pacifici ha informado previamente de que el TNF-α y la IL-1 deben inhibirse simultáneamente si se quiere prevenir la pérdida de hueso en las ratas OVX (8). Asimismo, Miyaura et al. (9) descubrieron que el efecto combinado de la IL-1α, la IL-6 y la PGE2 podría explicar el aumento de la bioactividad de reabsorción de la médula de otra cepa de ratones OVX. Además, la prevención de la pérdida ósea postovariectomía mediante el bloqueo de la producción o la actividad de una sola citoquina no establece per se que ésta sea el único agente causal. Dado que las citocinas reguladoras del hueso, como la IL-1, el TNF-α y la IL-6, actúan en sinergia para estimular su propia síntesis y la de las demás, un pequeño cambio en una citocina del microambiente óseo podría alterar drásticamente la concentración de las demás. Por lo tanto, la ausencia de una citoquina puede ser suficiente para evitar que se produzca esta amplificación. Por último, parece poco probable que el TNF-α sea el único mediador del efecto de la E en la resorción ósea, ya que los ratones genéticamente dirigidos deficientes en TNF-R1 tienen una histología ósea normal (10). Por el contrario, el M-CSF, la OPG y el RANKL son potentes efectores finales que pueden inducir los extremos de los cambios esqueléticos – osteoporosis u osteopetrosis – cuando su gen se sobreexpresa o se elimina (4, 5). Por lo tanto, estos factores deberían ser capaces de compensar recíprocamente el efecto de los cambios en las citocinas ascendentes. El hecho de que esto no ocurra sugiere que la deficiencia de E les afecta también.
Parece más probable que E inhiba la resorción ósea induciendo cambios pequeños pero acumulativos en múltiples factores reguladores dependientes de E, como se muestra en la Figura1.1. De los factores dependientes de E que afectan a la formación de OC, el TNF-α y el sistema OPG/RANKL/RANK pueden ser los más importantes, mientras que el TGF-β y el sistema OPG/RANKL/RANK pueden tener mayores efectos sobre la actividad de OC y la apoptosis. Está claro que se necesitan más datos, especialmente sobre los cambios de las citocinas en el microambiente óseo de las mujeres con pérdida ósea posmenopáusica temprana u osteoporosis posmenopáusica.