Alteraciones fisiológicas inducidas por toxinas
Los secuestrantes de ácidos biliares reducen el colesterol al unirse a los ácidos biliares en las heces e impedir su reabsorción. Posteriormente, se sintetiza más ácido biliar a través de la colesterol-7-α-hidroxilasa, disminuyendo las reservas de colesterol.284 Esto da lugar a un aumento del número de receptores hepáticos de colesterol LDL, que eliminan el colesterol de la circulación.285 Las vitaminas liposolubles A, D, E y K, así como la vitamina B12 y el ácido fólico, pueden quedar atrapadas con los ácidos biliares y ser excretadas también. Puede producirse un agotamiento de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K y una hemorragia, así como otras afecciones relacionadas con niveles bajos de estas vitaminas.286-290 Los pacientes que toman colestiramina y colestipol en dosis elevadas pueden desarrollar una acidosis hiperclorémica grave. Esto ocurre porque el ion cloruro de la resina se intercambia por HCO3, agotando el cuerpo de este tampón.291 En algunos casos esto se ha relacionado con una predisposición a la acidosis tubular renal, como la deshidratación, la insuficiencia renal o la administración concomitante de espironolactona.292-297 Los secuestradores de ácidos biliares también suelen causar estreñimiento; se han asociado con vómitos o diarrea en menor grado. Aunque no existen datos sobre la sobredosis aguda de secuestradores de ácidos biliares, se cree que la obstrucción intestinal por inspiración sería un resultado probable.2
La misma unión que secuestra los ácidos biliares da lugar a otro de los efectos adversos de esta clase de agentes hipolipemiantes. Tomar un secuestrador de ácidos biliares al mismo tiempo que otro fármaco puede dar lugar a la unión del otro medicamento y a una disminución de su absorción.298 En un estudio, un grupo de pacientes hipotiroideos que recibían colestiramina y levotiroxina presentaron una disminución de los niveles de T4 libre.2 También se ha documentado que los secuestradores de ácidos biliares se unen a las yodotironinas endógenas y aumentan su excreción fecal.299 Esta propiedad puede ser útil en la descontaminación GI y en la mejora de la eliminación de otros xenobióticos después de ingestas tóxicas. En la literatura abundan los informes sobre el uso de la colestiramina para mejorar la eliminación de levotiroxina, amiodarona, ocratoxina A, glucósidos cardíacos, metotrexato, clordano y clordecona.51,300-310 Es lógico que los compuestos solubles en lípidos, especialmente los que sufren recirculación enterohepática, puedan eliminarse de esta manera. En un estudio, se descubrió que la colestiramina era más eficaz que el carbón activado para absorber el lindano.311
Los derivados del ácido fíbrico reducen los triglicéridos y el colesterol LDL, y aumentan el colesterol HDL. Lo hacen a través de la activación de PPAR-γ. Este receptor de la hormona nuclear existe en los tejidos periféricos así como en el hígado. Los efectos secundarios incluyen la oxidación de los ácidos grasos, el aumento de la síntesis de la lipoproteína lipasa y la reducción de la expresión de la apo-CIII.312
El gemfibrozilo, y potencialmente otros derivados del ácido fíbrico, son probablemente metabolizados por el CYP3A4.313 Al menos uno de ellos, el gemfibrozilo, inhibe el CYP2C8. Se ha demostrado experimentalmente que esta propiedad eleva significativamente la concentración de rosiglitazona cuando ambos se administran juntos.314 Esta inhibición puede ser el mecanismo de otras interacciones entre los fibratos y los agentes hipoglucemiantes orales. Además, una interacción conocida entre los derivados del ácido fíbrico y la warfarina da lugar a un aumento del cociente internacional normalizado. Esto puede ser el resultado de la inhibición enzimática, así como del desplazamiento de la warfarina de los sitios de unión a las proteínas. También se postula una interacción con la furosemida.315
Una complicación especialmente temida de la terapia combinada de fibratos y estatinas-fibratos es la posibilidad de rabdomiólisis. La miopatía, que es mucho más común que la rabdomiólisis franca, tiene una incidencia del 0,1% al 0,5% con la monoterapia y del 0,5% al 2,5% con la terapia combinada. Pueden intervenir factores endocrinos, metabólicos o genéticos.316 Se han publicado informes sobre enfermedades autoinmunes potenciadas por el tratamiento con estatinas o fibratos. Se ha sugerido que la miositis es una manifestación de esta sinergia.317 Algunas investigaciones sugieren que la rabdomiólisis en este caso está causada por dos elementos. En primer lugar, los fibratos inducen fuertemente el ARN mensajero de la piruvato deshidrogenasa 4 (PDK4) en el músculo. En segundo lugar, se produce una reducción de los niveles séricos de triglicéridos y ácidos grasos, de los que dependen los miocitos para obtener energía.318 Otra teoría relaciona los efectos miotónicos adversos con la inhibición de los canales de iones de cloruro en el músculo.319 Se ha observado que la rabdomiólisis se produce en sobredosis agudas, así como en dosis terapéuticas crónicas.320
Se han observado elevaciones en las pruebas de función hepática en pacientes en tratamiento con fibratos. Se ha descubierto que el clofibrato induce las enzimas peroxisomales y la actividad de la glutatión peroxidasa. De este modo, se generan especies reactivas de oxígeno. No está claro si ésta es la fisiopatología que causa la elevación de las pruebas de función hepática.321
Se producen elevaciones leves de creatinina en aproximadamente el 10% de los pacientes que reciben fibratos.322 Este aumento es del orden del 40%.323 Un estudio sugiere que esto es el resultado de un aumento de la producción de creatinina más que del desarrollo de una insuficiencia renal.324
Se sabe que los niveles elevados de homocisteína son causados por el tratamiento con estatinas, con la posible excepción del gemfibrozilo. La hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo independiente para las enfermedades cardiovasculares.325 Las elevaciones oscilan entre el 20% y el 50%.326 Se desconoce el mecanismo por el que se produce.
El recuento de glóbulos blancos puede disminuir en los pacientes que toman medicamentos derivados del ácido fíbrico. Utilizando un ensayo de quimioluminiscencia, un grupo de investigadores determinó que una única dosis terapéutica de gemfibrozilo aumenta fuertemente la producción de especies reactivas de oxígeno en los fagocitos de la sangre. Esto puede explicar el fenómeno de la leucopenia.327
Otros efectos adversos comunes a los derivados del ácido fíbrico incluyen fatiga, mareos, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento.
Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, como su nombre indica, impiden el funcionamiento de la enzima implicada en el paso que limita la tasa de síntesis del colesterol. Las diferencias en las cadenas laterales de estas moléculas, por lo demás similares, afectan a su lipofilia. Son metabolizadas por el CYP3A4, y se excretan principalmente en la bilis. El colesterol sérico total y el colesterol LDL se reducen. En algunos estudios, pero no en otros, se ha demostrado que los niveles de ubiquinona en suero disminuyen significativamente.328,329 La ubiquinona, también conocida como coenzima Q10, es un antioxidante y un estabilizador de membrana necesario para la respiración mitocondrial. El ácido mevalónico es un precursor de la ubiquinona, así como del colesterol.330 Por lo tanto, el tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa inhibiría teóricamente la producción de ubiquinona, así como de colesterol. Se ha propuesto su deficiencia como causa de los efectos adversos de las estatinas.331 Sin embargo, los niveles de ubiquinona muscular estaban realmente elevados.332 Otro mecanismo propuesto para los efectos adversos de las estatinas es la reducción del colesterol, que es en sí mismo necesario para muchas funciones bioquímicas.333
Las mialgias, la miopatía y la rabdomiólisis, con la posibilidad de insuficiencia renal e hipercalemia, son los efectos adversos más significativos. El riesgo de que esto ocurra es mayor si el paciente está tomando un derivado del ácido fíbrico o ácido nicotínico, que también pueden tener este efecto. Un medicamento de esta clase, la cerivastatina, se retiró del mercado debido a la preocupación por la elevada incidencia de rabdomiólisis. Sin embargo, la incidencia global de miopatía es sólo de 1,2 por cada 10.000 pacientes-año.334 Las elevaciones de las pruebas de función hepática se producen en una minoría de pacientes. La incidencia es aproximadamente del 2% al 3%, y puede ser dependiente de la dosis. La hepatotoxicidad es extremadamente rara.335 Se han notificado cambios en el sistema nervioso, como neuropatía en forma de media, confusión, deterioro de la memoria y dolor de cabeza.336 El riesgo relativo de casos definitivos de polineuropatía se ha estimado en 14,2 en un estudio de casos y controles. Para los pacientes que toman una estatina durante más de 2 años, el riesgo relativo se eleva a 26,2.337 La causa de estos efectos no se ha dilucidado, aunque algunas investigaciones in vitro sugieren que la simvastatina es neurotóxica.338 La colitis se ha asociado a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa en casos extremadamente raros. Se cree que la causa puede ser la regulación al alza de la óxido nítrico sintasa y la producción de citoquinas, pero son necesarios más estudios para establecer una relación causal.339 En sobredosis agudas, se han tomado hasta 6 g sin efectos adversos.3 No se han comunicado sobredosis tóxicas en la literatura.
El tratamiento con ácido nicotínico reduce el nivel de triglicéridos, LDL y colesterol total, y aumenta el nivel de colesterol HDL. El mecanismo de acción no ha sido completamente dilucidado. Los modos de acción propuestos incluyen la inhibición de la síntesis de la apolipoproteína B-100,340 el aumento de la actividad de la lipoproteína lipasa,341 y la reducción de la liberación de ácidos grasos libres.342 La niacina es un componente de las coenzimas NAD y nicotinamida-adenina dinucleótido fosfato (NADP), que son esenciales para las reacciones redox en numerosos tejidos.343
Los efectos adversos incluyen arritmia auricular, con una incidencia del 4,7%, en comparación con el 2,9% en un grupo que recibió placebo.2,344 El control de la glucosa se vuelve más difícil en los diabéticos.345 La niacina también provoca enrojecimiento de la piel a través de la vasodilatación (niacin flush), especialmente cuando el paciente se expone a grandes dosis iniciales, hasta que se alcanzan niveles séricos de meseta.346 Las náuseas, los vómitos, la diarrea y la úlcera péptica son bastante comunes. El prurito puede ser incapacitante. Se han documentado elevaciones de las pruebas de la función hepática, incluyendo algunos casos de necrosis hepática fulminante.347 En la actualidad existen tres preparados: de liberación inmediata (IR), de liberación prolongada (ER) y de liberación sostenida (SR). La hepatotoxicidad es más común con el preparado SR, mientras que los síntomas de enrojecimiento y el malestar gastrointestinal son menos frecuentes.348 Los preparados ER ofrecen menos enrojecimiento que los IR y menos complicaciones hepáticas que los preparados SR.349 Las diferencias en los efectos adversos entre los preparados están en función del metabolismo del fármaco. El preparado IR se conjuga principalmente; el SR se metaboliza sobre todo por la vía de la nicotinamida; el ER es un equilibrio entre ambos.350 La presentación de la hepatotoxicidad es de muerte hepatocelular, e incluso puede simular una neoplasia hepatobiliar.351 En unos pocos casos se han observado cambios visuales reversibles relacionados con la dosis, como disminución de la visión o escotoma paracentral. Puede observarse edema macular cistoide en la exploración.352,353 En la formulación SR, la administración de niacina se ha asociado con una pequeña disminución del recuento de plaquetas y un aumento del tiempo de protrombina.2
Los datos sobre la sobredosis aguda son limitados, pero la toxicidad incluye rubor, erupción cutánea, prurito, hepatotoxicidad y acidosis láctica y aniónica.3,354,355
Ezetimiba es un nuevo agente reductor de lípidos conocido como inhibidor selectivo de la absorción del colesterol. Impide la absorción del colesterol dietético y biliar a través del borde en cepillo del intestino.356 No parece tener ningún efecto significativo sobre la absorción de nutrientes o vitaminas. Se glucurona en la pared intestinal, y el progenitor y el metabolito sufren una recirculación enterohepática.357 En los ensayos clínicos se han notificado diversos efectos adversos, como fatiga, dolor de cabeza, sinusitis, diarrea, infecciones víricas, variaciones del gusto y elevaciones de las transaminasas. Sin embargo, la frecuencia de estos efectos en el grupo de placebo fue casi idéntica.358 No se dispone de datos sobre sobredosis aguda. La toxicidad esperada es baja, basándose en el mecanismo de acción y el metabolismo.