EFECTOS ADVERSOS
Las siguientes reacciones adversas graves se describen a continuación y en otras partes del etiquetado:
- Comportamiento e ideas suicidas
- Mareos y ataxia
- Anomalías del ritmo y de la conducción cardíaca
- Síncope
- Reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)/Reacciones de hipersensibilidad multiorgánica
- Dosis única de VIMPAT Inyección intravenosa 200 mg seguida de VIMPAT oral 200 mg/día (100 mg cada 12 horas)
- Dosis única de VIMPAT Inyección intravenosa 300 mg seguida de VIMPAT oral 300 mg/día (150 mg cada 12 horas)
- Dosis única de VIMPAT Inyección intravenosa 400 mg seguida de VIMPAT oral 400 mg/día (200 mg cada 12 horas).
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
VIMPAT comprimidos y solución oral
En el desarrollo previo a la comercialización del tratamiento complementario para las crisis de inicio parcial, 1.327 pacientes adultos recibieron VIMPAT comprimidos en ensayos controlados y no controlados, de los cuales 1.000 fueron tratados durante más de 6 meses y 852 durante más de 12 meses. El programa de desarrollo de monoterapia para las crisis de inicio parcial incluyó a 425 pacientes adultos, de los cuales 310 fueron tratados durante más de 6 meses, y 254 durante más de 12 meses.
Convulsiones de inicio parcial
En el ensayo de monoterapia de control histórico (Estudio 1)
En el ensayo de monoterapia para las convulsiones de inicio parcial, el 16% de los pacientes aleatorizados para recibir VIMPAT a las dosis recomendadas de 300 y 400 mg/día interrumpieron el ensayo como resultado de una reacción adversa. La reacción adversa más frecuente (≥1% en VIMPAT) que condujo a la interrupción fue el mareo.
Las reacciones adversas que se produjeron en este estudio fueron en general similares a las que se produjeron en los estudios complementarios controlados con placebo. Una reacción adversa, el insomnio, se produjo en una tasa de ≥2% y no se notificó en una tasa similar en estudios anteriores. Esta reacción adversa también se ha observado en la experiencia posterior a la comercialización . Debido a que este estudio no incluyó un grupo de control con placebo, no se pudo establecer la causalidad.
Mareos, dolor de cabeza, náuseas, somnolencia y fatiga se produjeron con una incidencia menor durante la fase de retirada del FAE y la fase de monoterapia, en comparación con la fase de titulación .
En los ensayos clínicos controlados de terapia adyuvante (estudios 2, 3 y 4)
En los ensayos clínicos controlados de terapia adyuvante para las crisis de inicio parcial, la tasa de interrupción como resultado de una reacción adversa fue del 8% y del 17% en los pacientes asignados al azar para recibir VIMPAT a las dosis recomendadas de 200 y 400 mg/día, respectivamente, del 29% a 600 mg/día (1,5 veces más que la dosis máxima recomendada), y del 5% en los pacientes asignados al azar para recibir placebo. Las reacciones adversas más frecuentes (>1% en VIMPAT y mayores que en placebo) que llevaron a la interrupción fueron mareos, ataxia, vómitos, diplopía, náuseas, vértigo y visión borrosa.
La tabla 3 muestra la incidencia de las reacciones adversas que se produjeron en ≥2% de los pacientes adultos con convulsiones de inicio parcial en el grupo total de VIMPAT y cuya incidencia fue mayor que la del placebo.
Tabla 3: Incidencia de las reacciones adversas en los ensayos agrupados de terapia adyuvante y controlados con placebo en pacientes adultos con crisis de inicio parcial (Estudios 2, 3, y 4)
| Reacción adversa | Placebo N=364 % |
VIMPAT 200 mg/día N=270 % |
VIMPAT 400 mg/día N=471 % |
VIMPAT 600 mg/día* N=203 % |
VIMPAT Total N=944 % |
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| Trastorno del oído y del laberinto | ||||||||||
| Vértigo | 1 | 5 | 3 | 4 | ||||||
| Trastornos oculares | ||||||||||
| Diplopía | 2 | 6 | 10 | 16 | 11 | Visión borrosa | 3 | 2 | 9 | 16 | 8 |
| Trastornos gastrointestinales | ||||||||||
| Náuseas | 4 | 7 | 17 | 11 | Vómitos | 3 | 6 | 9 | 16 | 9 |
| Diarrea | 3 | 3 | 5 | 4 | ||||||
| Trastornos generales y condiciones del lugar de administración | ||||||||||
| Fatiga | 6 | 7 | 7 | 15 | 9 | |||||
| Trastornos del ánimo | <1 | <1 | 2 | 4 | 2 | Astenia | 1 | 2 | 4 | 2 |
| Lesión, envenenamiento y complicaciones del procedimiento | ||||||||||
| Contusión | 3 | 3 | 4 | 3 | Laceración de la piel | 2 | 2 | 3 | 3 | 3 |
| Trastornos del sistema nervioso | Mareos | 8 | 16 | 30 | 53 | 31 | ||||
| Dolor de cabeza | 9 | 11 | 12 | 13 | ||||||
| Ataxia | 2 | 4 | Tal vez no se pueda hacer nada. | 4 | 7 | 15 | 8 | |||
| Somnolencia | 5 | 5 | 8 | 7 | Tremor | 4 | 4 | 6 | 12 | 7 |
| Nistagmo | 4 | 2 | 10 | 5 | ||||||
| Trastorno del equilibrio trastorno | 0 | 1 | 5 | 6 | 4 | |||||
| Deterioro de la memoria | 2 | 1 | 2 | 6 | 2 | |||||
| Trastornos psiquiátricos | ||||||||||
| Depresión | 1 | 2 | 2 | 2 | ||||||
| Trastornos de la piel y subcutáneas | ||||||||||
| Prurito | 1 | 3 | 2 | 2 | ||||||
| *La dosis de 600 mg es 1.5 veces mayor que la dosis máxima recomendada. | ||||||||||
La tasa global de reacciones adversas fue similar en pacientes masculinos y femeninos. Aunque había pocos pacientes no caucásicos, no se observaron diferencias en las incidencias de reacciones adversas en comparación con los pacientes caucásicos.
Pacientes pediátricos (de 4 a menos de 17 años de edad)
La seguridad de VIMPAT se evaluó en estudios clínicos de pacientes pediátricos de 4 a menos de 17 años de edad para el tratamiento de las crisis de inicio parcial. En los estudios realizados en pacientes pediátricos con convulsiones de inicio parcial, 328 pacientes de 4 a menos de 17 años de edad recibieron VIMPAT solución oral o comprimidos, de los cuales 148 recibieron VIMPAT durante al menos 1 año. Las reacciones adversas notificadas en los estudios clínicos de pacientes pediátricos de 4 a menos de 17 años de edad fueron similares a las observadas en pacientes adultos.
Convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias en pacientes (de 4 años o más)
En el ensayo de terapia adyuvante (Estudio 5)
En el ensayo controlado con placebo de terapia adyuvante para las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias, las reacciones adversas que se produjeron en el estudio fueron generalmente similares a las que se produjeron en los estudios controlados con placebo de convulsiones de inicio parcial. Las reacciones adversas más comunes (≥ 10% en VIMPAT) notificadas en pacientes tratados con VIMPAT fueron mareos (23%), somnolencia (17%), dolor de cabeza (14%) y náuseas (10%), en comparación con el 7%, 14%, 10% y 6%, respectivamente, de los pacientes que recibieron placebo. Además, se notificó una reacción adversa no comunicada anteriormente de epilepsia mioclónica en el 3% de los pacientes tratados con VIMPAT, en comparación con el 1% de los pacientes que recibieron placebo. También se observa que 2 pacientes que recibieron VIMPAT tuvieron un empeoramiento agudo de las convulsiones poco después del inicio del fármaco, incluyendo un episodio de estado epiléptico, en comparación con ningún paciente que recibiera placebo.
Anomalías de laboratorio
Se han producido anomalías en las pruebas de la función hepática en ensayos controlados con VIMPAT en pacientes adultos con convulsiones de inicio parcial que tomaban de 1 a 3 medicamentos antiepilépticos concomitantes. Se produjeron elevaciones de la ALT hasta ≥3x ULN en el 0,7% (7/935) de los pacientes con VIMPAT y en el 0% (0/356) de los pacientes con placebo. Se produjo un caso de hepatitis con transaminasas >20x ULN en un sujeto sano 10 días después de finalizar el tratamiento con VIMPAT, junto con nefritis (proteinuria y cilindros de orina). Los estudios serológicos fueron negativos para hepatitis viral. Las transaminasas volvieron a la normalidad en un mes sin tratamiento específico. En el momento de este suceso, la bilirrubina era normal. La hepatitis/nefritis se interpretó como una reacción de hipersensibilidad retardada a VIMPAT.
Otras reacciones adversas
La siguiente es una lista de reacciones adversas notificadas por pacientes tratados con VIMPAT en todos los ensayos clínicos en pacientes adultos, incluyendo los ensayos controlados y los ensayos de extensión a largo plazo de etiqueta abierta. Las reacciones adversas abordadas en otras tablas o secciones no se enumeran aquí.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: neutropenia, anemia
Trastornos cardíacos: palpitaciones
Trastornos del oído y del laberinto: acúfenos
Trastornos gastrointestinales: estreñimiento, dispepsia, sequedad de boca, hipoestesia oral
Trastornos generales y condiciones del lugar de administración: irritabilidad, pirexia, sensación de embriaguez
Lesión, intoxicación y complicaciones del procedimiento: caída
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: espasmos musculares
Trastornos del sistema nervioso: parestesia, trastorno cognitivo, hipoestesia, disartria, trastorno de la atención, síndrome cerebeloso
Trastornos psiquiátricos: estado confusional, alteración del estado de ánimo, estado depresivo
VIMPAT Inyección
Pacientes adultos (mayores de 17 años)
Las reacciones adversas con la administración intravenosa a pacientes adultos con convulsiones de inicio parcial fueron generalmente similares a las que se produjeron con la formulación oral, aunque la administración intravenosa se asoció con reacciones adversas locales como dolor o molestias en el lugar de la inyección (2.5%), irritación (1%) y eritema (0,5%). Se produjo un caso de bradicardia profunda (26 lpm: PA 100/60 mmHg) en un paciente durante una infusión de 15 minutos de 150 mg de VIMPAT. Este paciente estaba tomando un betabloqueante. Se interrumpió la infusión y el paciente experimentó una rápida recuperación.
La seguridad de la administración de una dosis de carga de 15 minutos de VIMPAT Injection de 200 mg a 400 mg seguida de la administración oral de VIMPAT administrada dos veces al día a la misma dosis diaria total que la infusión intravenosa inicial se evaluó en un estudio abierto en pacientes adultos con convulsiones de inicio parcial. Los pacientes debían haberse mantenido en un régimen de dosis estable de 1 a 2 antiepilépticos comercializados durante al menos 28 días antes de la asignación del tratamiento. Los grupos de tratamiento fueron los siguientes:
La tabla 4 muestra la incidencia de reacciones adversas que se produjeron en ≥5% de los pacientes adultos en cualquier grupo de dosis de VIMPAT.
Tabla 4: Reacciones adversas en un estudio de infusión de 15 minutos en pacientes adultos con convulsiones de inicio parcial.Onset Seizures
| Reacción adversa | VIMPAT 200 mg N=25 % |
VIMPAT 300 mg N=50 % |
VIMPAT 400 mg N=25 % |
VIMPAT Total N=100 % |
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| Trastornos oculares | |||||||||
| Diplopía | 4 | 6 | 20 | 9 | Visión borrosa | 0 | 4 | 12 | 5 |
| Trastornos gastrointestinales | |||||||||
| Náuseas | 0 | 16 | 24 | 14 | |||||
| Sequedad bucal | 0 | 6 | 12 | 6 | Vómitos | 0 | 4 | 12 | 5 |
| Parestesia oral | 4 | 4 | 8 | 5 | |||||
| Hipoestesia oral | 0 | 6 | 8 | 5 | |||||
| Diarrea | 0 | 8 | 0 | 4 | |||||
| Trastornos generales/en el lugar de administración trastornos | |||||||||
| Fatiga | 0 | 18 | 12 | 12 | |||||
| Trastornos del ánimo | 8 | 2 | 0 | 3 | |||||
| Dolor de pecho | 0 | 0 | 12 | ||||||
| Sistema nervioso trastornos | |||||||||
| Mareos | 20 | 46 | 60 | 43 | |||||
| Somnolencia | 0 | 34 | 36 | 26 | |||||
| Dolor de cabeza | 8 | 4 | 8 | Parestesia | 8 | 6 | 4 | 6 | |
| Temblor | 0 | 6 | 4 | Coordinación anormal | 0 | 6 | 0 | 3 | |
| Trastornos de la piel & del tejido subcutáneo | |||||||||
| Prurito | 0 | 6 | 4 | 4 | Hiperhidrosis | 0 | 8 | 2 | |
Reacciones adversas que se produjeron con la infusión de VIMPAT 200 mg durante 15-minutos seguida de VIMPAT 100 mg administrado por vía oral dos veces al día fueron similares en frecuencia a las que se produjeron en los ensayos controlados de terapia adyuvante de 3 meses. Teniendo en cuenta la diferencia en el período de observaciones (1 semana frente a 3 meses), la incidencia de reacciones adversas del SNC, como mareos, somnolencia y parestesia puede ser mayor con la administración de VIMPAT Inyección durante 15 minutos que con la administración durante un período de 30 a 60 minutos.
Se espera que las reacciones adversas asociadas a la inyección de VIMPAT en pacientes adultos con convulsiones tónico-clónicas primarias generalizadas sean similares a las observadas en adultos con convulsiones de inicio parcial.
Pacientes pediátricos (de 4 a menos de 17 años de edad)
La seguridad de la inyección de VIMPAT se evaluó en un estudio multicéntrico y abierto de 77 pacientes pediátricos de 4 a menos de 17 años de edad con epilepsia. Las infusiones se administraron principalmente durante un periodo de tiempo de 30 a 60 minutos; los tiempos de infusión inferiores a 30 minutos no se estudiaron adecuadamente en los pacientes pediátricos . Aunque no se observaron reacciones adversas graves o severas en el momento de la infusión en este pequeño estudio, se espera que las reacciones adversas asociadas a la inyección de VIMPAT en pacientes pediátricos sean similares a las observadas en adultos.
Experiencia postcomercialización
Durante el uso posterior a la aprobación de VIMPAT se han identificado las siguientes reacciones adversas. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente desde una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Agranulocitosis
Trastornos psiquiátricos: Agresión, agitación, alucinaciones, insomnio, trastorno psicótico
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Angioedema, erupción, urticaria, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica.
Trastornos neurológicos: Convulsiones nuevas o que empeoran
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