Monitorowanie poziomu UFH i LMWH oraz działania przeciwzakrzepowego
Ponieważ LMWH mają głównie aktywność anty-FXa, właściwe jest monitorowanie ich poziomu, gdy konieczne jest monitorowanie za pomocą oznaczenia anty-FXa. Innymi słowy, test używany do monitorowania odzwierciedla aktywność odpowiedzialną za ich działanie terapeutyczne w organizmie. Heparyny drobnocząsteczkowe wymagają monitorowania u pacjentów z niewydolnością nerek (ponieważ leki te są usuwane przez nerki), a także u pacjentów otyłych, małych dzieci i kobiet w ciąży, u których farmakokinetyka i objętość dystrybucji są inne niż u zdrowych dorosłych. Monitorowanie jest również wskazane, gdy pacjent nie uzyskuje oczekiwanej odpowiedzi, np. gdy u pacjenta przyjmującego LMWH nadal występuje zakrzepica.
Odmiennie sytuacja wygląda w przypadku UFH. Monitorowanie laboratoryjne jest bardziej istotne dla uzyskania dobrych wyników leczenia, ale jest trudniejsze do przeprowadzenia niż w przypadku LMWH.
W przypadku intensywnej antykoagulacji, takiej jak pomostowanie sercowo-płucne, monitorowanie jest wymagane, aby 1) upewnić się, że osiągnięto wystarczający poziom antykoagulacji przed rozpoczęciem procedury inwazyjnej oraz 2) zapewnić odwrócenie antykoagulacji po zakończeniu procedury. Intensywny poziom antykoagulacji wymagany w tym przypadku sprawia, że aPTT jest prawie nie do sklasyfikowania i nie nadaje się do monitorowania. W tym celu na sali operacyjnej lub w pracowni angiografii stosuje się zwykle test ACT (Activated Clotting Time). Można o nim myśleć jak o czasie częściowej tromboplastyny (PTT) w całej krwi, który został dostosowany do intensywnego stopnia antykoagulacji. Ponieważ krew jest już poddana antykoagulacji u pacjenta, próbka nie jest pobierana do dodatkowego antykoagulantu. ACT jest inicjowany przy użyciu odczynników podobnych do tych używanych do oznaczania aPTT (np. kaolin), a krzepnięcie jest monitorowane przez dłuższy okres czasu. Wartości docelowe są zwykle określane lokalnie na podstawie empirycznej, a laboratorium kliniczne rzadko wykonuje oznaczenia ACT.
Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest środowiskiem, w którym najczęściej monitoruje się terapię heparyną. Do monitorowania stosuje się zazwyczaj oznaczenia aPTT i anty-FXa. Jednak żaden z nich nie odzwierciedla mechanizmu przeciwzakrzepowego UFH u pacjenta ani nie odzwierciedla bezpośrednio poziomu aktywnych leków we krwi. Monitorowanie jest zalecane przez organizacje zawodowe i akredytacyjne w celu upewnienia się, że poziom UFH znajduje się w zakresie terapeutycznym i przypuszczalnie minimalizuje ryzyko nawrotu lub rozszerzenia zakrzepicy. Jednak pomysł, że wartość lub stosunek aPTT pozwala przewidzieć odpowiedź na leczenie heparyną, nie jest poparty wieloma danymi.
W 1972 roku Basu i współpracownicy przedstawili retrospektywną analizę prospektywnego badania sugerującego, że aPTT 1,5-2,5 razy większy od wartości kontrolnej zmniejsza ryzyko nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej. Pomimo ograniczonych dowodów, miareczkowanie dawki heparyny do wartości aPTT 1,5-2,5 razy większej od wartości kontrolnej stało się przyjętą praktyką. Szybko okazało się jednak, że z powodu zmiennej wrażliwości odczynników do oznaczania aPTT na heparynę, stosowanie stałego współczynnika aPTT dla wszystkich odczynników jest niewłaściwe. Ustalono, że zakres ten odpowiada poziomowi heparyny 0,2-0,4 IU/ml mierzonemu za pomocą oznaczenia miareczkowania protaminą heparyny. Następnie ustalono, że 0,2-0,4 j.m./ml metodą miareczkowania protaminą odpowiadało 0,3-0,7 U/mL metodą oznaczania aktywności anty-Xa. Te ograniczone informacje stały się podstawą do określenia zakresu terapeutycznego heparyny na 0,3-0,7 jednostek anty-FXa heparyny/mL.
W niektórych, ale nie we wszystkich, badaniach retrospektywnych stwierdzono, że subterapeutyczny aPTT wiąże się z późniejszą zakrzepicą. W randomizowanym badaniu wykazano jednak, że przekroczenie zakresu terapeutycznego podczas leczenia UFH z powodu zakrzepicy żylnej nie wiąże się z większym ryzykiem krwawienia. Istnieją dowody, że dawkowanie heparyny w zależności od masy ciała jest bezpieczniejsze i skuteczniejsze niż stosowanie schematu z ustaloną dawką, z lub bez monitorowania laboratoryjnego. Nie ma zatem bezpośrednich danych klinicznych wskazujących, że zalecany zakres docelowy jest optymalny dla antykoagulacji heparyną, a nawet że aPTT bardzo dobrze prognozuje bezpieczeństwo i skuteczność terapii heparyną.
W dążeniu do poprawy zgodności międzylaboratoryjnej w monitorowaniu UFH, College of American Pathologists (CAP) i American College of Chest Physicians zalecają, aby zakres terapeutyczny aPTT był określany w każdym laboratorium poprzez korelację z bezpośrednią miarą aktywności heparyny, taką jak inhibicja czynnika Xa lub oznaczenie miareczkowania protaminą. Odpowiednia sekcja listy kontrolnej 2009 Hematology and Coagulation Checklist brzmi następująco:
HEM.23476: Czy istnieje dokumentacja, że zakres terapeutyczny heparyny oparty na aPTT został ustalony i zwalidowany przy użyciu odpowiedniej techniki?
-
APTT i aktywność heparyny są mierzone dla każdej próbki, a zakres aPTT jest obliczany przez porównanie z aktywnością heparyny lub
-
APTT próbek pacjentów przy użyciu nowej serii lub metody aPTT jest porównywany z wcześniejszą serią aPTT. Zaleca się, aby pierwsza metoda była stosowana początkowo w celu ustalenia zakresu terapeutycznego przed rozpoczęciem badania pacjenta z użyciem nowego urządzenia lub nowego odczynnika, natomiast druga metoda może być stosowana do walidacji zakresu terapeutycznego przy kolejnych zmianach partii odczynnika. Nie jest najlepszą praktyką wykorzystywanie próbek osocza wzbogaconych heparyną in vitro do obliczania zakresu terapeutycznego, ponieważ różnice w białkach wiążących heparynę in vitro mogą prowadzić do przeszacowania zakresu terapeutycznego.
Wygodnie byłoby, gdybyśmy mogli po prostu dodać UFH do osocza (tak jak zrobiliśmy to w celu uzyskania danych przedstawionych na rycinie 3) i wykorzystać próbki do określenia zakresu terapeutycznego. Jednak użycie osocza z domieszką UFH daje inne wyniki niż użycie próbek osocza od pacjentów, którym podano lek (porównaj krzywe na rycinie 3 i rycinie 4). Nie tylko aPTT przy danym poziomie anty-FXa jest wyższy, gdy UFH jest po prostu dodawany do osocza, ale również rozrzut wyników jest znacznie mniejszy. Dlatego próbki osocza od pacjentów, którzy otrzymali dożylnie UFH są wykorzystywane do badania zakresu terapeutycznego. Próbki są oznaczane zarówno dla aPTT, jak i dla miary aktywności heparyny. Ponieważ oznaczenie anty-FXa jest dostępne w wielu analizatorach krzepnięcia, jest to najczęściej stosowane oznaczenie aktywności. Wyniki aPTT versus anty-Xa są wykreślane dla każdej próbki, jak pokazano na rycinie 4. Obliczana jest korelacja liniowa między tymi dwoma wynikami i określane są wartości aPTT odpowiadające zakresowi terapeutycznemu za pomocą testu aktywności.
Rysunek 4.
Określenie zakresu terapeutycznego aPTT związanego z anty-FXa. Wartości aPTT odpowiadające aktywności anty-faktora Xa 0,3-0,7 U/mL stanowią zakres terapeutyczny postępowania w zakrzepicy żylnej z zastosowaniem UFH. Są to dane z naszego laboratorium klinicznego.
W ostatnim badaniu sugerowano jednak, że określenie zakresu terapeutycznego poprzez korelację aPTT z oznaczeniem anty-FXa nie poprawiło spójności wyników lub decyzji dotyczących dawkowania wśród 4 laboratoriów akredytowanych przez CAP, które uczestniczyły w badaniu. Stosując metodę korelacji anty-FXa, 4 laboratoria zgadzały się co do tego, czy pacjent znajdował się powyżej, poniżej czy w zakresie terapeutycznym tylko w 16% przypadków. Słaba korelacja między wynikami oznaczeń anty-FXa i aPTT w znacznym stopniu przyczyniła się do tych rozbieżności. Autorzy tego badania sugerują, że oznaczenia anty-FXa mogą być lepsze do monitorowania terapii UFH. Jednak dostępnych jest niewiele danych klinicznych potwierdzających zastosowanie oznaczeń anty-FXa w monitorowaniu UFH.
W jednym z badań pacjenci z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową wymagający dużych dawek dobowych UFH byli randomizowani do monitorowania za pomocą bezpośredniego poziomu anty-FXa lub miareczkowania protaminy w zależności od aPTT. Obie grupy charakteryzowały się mniej więcej jednakowym odsetkiem nawrotów zakrzepicy i krwawień. Jest to tak naprawdę jedyne prospektywne badanie, którego celem było określenie najlepszej metody monitorowania. Dlatego opinie na temat wartości klinicznej różnych technik monitorowania opierały się w dużej mierze na danych obserwacyjnych i laboratoryjnych. Najlepsza metoda monitorowania UFH nie jest znana, a do określenia optymalnego podejścia konieczne byłoby przeprowadzenie randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych.
Podsumowując, obecne dowody sugerują, że strategia dawkowania heparyny (szybkie rozpoczęcie dawkowania w zależności od masy ciała) może być ważniejsza niż monitorowanie laboratoryjne w określaniu wyniku terapii UFH. Obecnie LMWH zastępują UFH jako lek z wyboru w leczeniu choroby zakrzepowo-zatorowej, ponieważ LMWH są równie skuteczne jak UFH, a najprawdopodobniej bezpieczniejsze, bez konieczności monitorowania laboratoryjnego. Debata na temat monitorowania terapii UFH może więc stać się bezprzedmiotowa. W międzyczasie laboratorium kliniczne musi podjąć decyzję, czy do monitorowania UFH stosować oznaczenie aPTT czy anty-FXa. Nie ma danych sugerujących, że oznaczenie anty-FXa jest lepsze, a aPTT jest z pewnością tańsze. Jeśli laboratorium zdecyduje się na aPTT, zakres terapeutyczny aPTT dla danego odczynnika/kombinacji urządzeń musi być określony przez korelację z bezpośrednim oznaczeniem aktywności heparyny, przy czym oznaczenie anty-FXa jest najwygodniejsze.