Drogi Redaktorze
Estrogeny-wyłącznie HRT nie powodują raka piersi
Istnieją niepodważalne dowody na to, że skojarzona (estrogen plus progestagen) hormonalna terapia zastępcza (HRT) może powodować raka piersi. Prawdopodobnie najlepsze dowody na to pochodzą z badań WHI1.2, z których oba były tym samym randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, którego raporty zostały przedstawione w różnych punktach czasowych. Projekt randomizowanego, kontrolowanego placebo badania pozwala na bezpośrednie wnioskowanie o przyczynowości. Ten sam projekt badania przeprowadzonego przez tę samą grupę autorów dostarczył przekonujących dowodów na to, że HRT oparta wyłącznie na estrogenach (lub nieopartych estrogenach – ERT) nie powoduje raka piersi, zarówno w pierwotnym raporcie3 , jak i w późniejszym raporcie dotyczącym obserwacji kobiet po 16 latach4. Dlatego przyjmujemy przeciwny pogląd do tego wyrażonego przez Ellen Grant na temat estrogenów tylko HRT, którego poglądy wydają się być głównie informowani przez obserwacyjnych badań współpracy5. Podstawowym truizmem jest to, że jeśli używa się niewłaściwych narzędzi epidemiologicznych, to uzyska się niewłaściwe wyniki. Dlatego nie można i nie należy mieszać badań prospektywnych z retrospektywnymi, a także należy stosować właściwe miary wyników. Względne ryzyko i współczynniki zagrożenia są zarezerwowane dla randomizowanych badań kontrolowanych i są proporcjami osób z chorobą lub bez choroby po ekspozycji w całej grupie narażonej i w porównaniu z tymi samymi grupami w grupie nie narażonej w randomizowanych badaniach kontrolowanych. Natomiast prospektywne badania kohortowe mogą jedynie mierzyć i raportować liczbę nowych przypadków (zachorowalność) po ekspozycji (HRT).
Wspólne badanie5, na którym opiera się Grant, jest metodologicznie wadliwe pod wieloma względami, w tym:
1. Po pierwsze, zamieszanie, które wpłynie na wyniki występuje w tym odniesieniu, gdy analiza wyników w prospektywnych badaniach kohortowych, które zawsze zaczynają się od ekspozycji (HRT) do wyniku (częstość występowania raka piersi), jest mieszany z badań retrospektywnych, choć jeden przypadek, który może rozpocząć się od ekspozycji na chorobę (pomiar ilorazu szans choroby) lub które mogą rozpocząć się od choroby do ekspozycji (pomiar ilorazu szans ekspozycji).
2. Po drugie, badanie to może tylko naprawdę korzystać z ryzyka zachorowalności lub współczynnik zachorowalności być interpretowane lub ważne jako prospektywnego badania kohortowego.
3. Po trzecie, w interpretacji wyników, grupa współpracująca wyraziła zachorowalności na raka piersi, chociaż mierzyli współczynniki ryzyka. Są to niezgodne waluty lub środki efektu.
Teleologiczne względy prowadzą nas również do przekonania, że nieoparte estrogenów w HRT nie może być przyczyną raka piersi. Bez estrogenów piersi po prostu nie mogą się rozwijać, o czym świadczy brak piersi u dziewcząt z czystym zespołem Turnersa, u których niewydolność jajników występuje przed okresem dojrzewania. W dłuższej perspektywie, jeśli estrogeny spowodowały raka piersi, u większości kobiet z normalnymi chromosomami XX powinien rozwinąć się rak piersi z powodu dużej ilości krążących estrogenów, na które są one narażone podczas fazy reprodukcyjnej ich życia, albo z naturalnych cykli miesiączkowych lub doustnych tabletek antykoncepcyjnych lub z wysokiej płodności z przedłużonymi okresami Estriol podczas jednej ciąży Jednak ryzyko nie jest zwiększone podczas tych faz…
Kwestie biologicznej wiarygodności również wspierają nasz pogląd. Estrogeny powodują gruczołowe powiększenie piersi, więc wyglądają one wypełnione na leczenie estrogenami lub puste, gdy w menopauzie, jeśli estrogeny nie są podane. Jednak jest to progesteron, który powoduje mitotyczne zmiany piersi, prawdopodobnie do karmienia piersią. Ta aktywność mitotyczna zatrzymuje się, gdy owulacja ustaje, ale wznawia się z suplementacją progestagenów w HRT w okresie okołomenopauzalnym lub menopauzalnym. Rzeczywiście, Manyonda i wsp. 20196 wykazali, że na przeglądzie dowodów dotyczących HRT i raka piersi, progesteron wydaje się być czynnikiem sprawczym. Nieprawidłowość tej mitozy może być logicznym powodem zwiększonej częstości występowania raka piersi przy HRT w porównaniu z brakiem wzrostu zachorowań na raka piersi przy nieopartym estrogenie w okresie okołomenopauzalnym lub menopauzie.
Co więcej, istnieją wyraźne dowody na to, że podczas gdy rak piersi jest rzadki u dziewcząt przedpokwitaniowych z brakiem lub minimalną ilością estrogenów, z tylko jednym przypadkiem w literaturze światowej (Ahmed, 2013)7, zachorowalność na raka piersi u kobiet w Wielkiej Brytanii i USA, cytowana na 100 000 kobiet jako 1.5-63,1 w Wielkiej Brytanii i 1,0-65,0 w USA między 20. a 39. rokiem życia, kiedy kobiety prawdopodobnie miesiączkują lub stosują pigułki lub są w ciąży, z ogromnymi ilościami krążących cyklicznie lub stale estrogenów ciążowych; 123,9-283.5/100,000 kobiet w Wielkiej Brytanii i 131,0-217,0 w USA w wieku 40-54 lat, w okresie okołomenopauzalnym; oraz 227,6-478,3/100,000 kobiet w Wielkiej Brytanii i 263,0-391,0/100,000 kobiet w USA w wieku 55-89 lat, w okresie menopauzalnym8,9. Te dane potwierdzają, że brak estrogenów u kobiet w wieku dojrzałym wiąże się ze zwiększoną częstością występowania raka piersi.
Wnioskujemy, że ERT nie zwiększa ryzyka zachorowania na raka piersi, ale może je zmniejszyć. Można nawet pokusić się o sugestię, że estrogeny mogą chronić przed rakiem piersi: raport WHI z 2004 roku wykazał 23% nieistotne zmniejszenie ryzyka zachorowania na raka piersi po 6,1 średniej obserwacji, ale po 16.1 lat, nastąpiło 23% istotne zmniejszenie Hazards ratio (HR 0,77, 95%CI 0,65-0,92. p=0,005) i istotne zmniejszenie śmiertelności z powodu raka piersi (zmniejszenie o 44%) w porównaniu z placebo4 – jak inaczej należy interpretować te dane niż to, że wykazują „ochronę”?
1. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Randomized Trial. JAMA 2003; 289: 3243-3253.
2. Chlebowski, RT., Kuller, LH., Prentice RL., et al for the WHI Investigators. 2009. Breast cancer after use of estrogen plus progestin in postmenopausal women. New England Journal of Medicine, 6 (360) 573-587.
3. Anderson, Garnet L Limacher, Marian Assaf, Annlouise R et al. Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004, 291:1701-1712.
4. Chlebowski RT, Anderson GL, Aragaki AK, et al. Long-term follow-up shows estrogen alone and estrogen plus progestin have opposite effects on breast cancer incidence in postmenopausal women. Presented at: the 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10-14, 2019; San Antonio, Tx. Abstrakt GS5-00.
5. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence. Lancet 2019 Sep 28; 394: 1159-1168.
6. Manyonda I, Talaulika VS, Pirhadi R, Onwude J. Progestogeny są problemem w hormonalnej terapii zastępczej: Czas na przewartościowanie ich stosowania. Post Reproductive Health, 2019, 1-6.
7. Ahmed ST Singh SK, Mukherjee T and Banerjee M. Breast carcinoma in a prepubertal girl. BMJ Case Rep. Published online: doi:10.1136/bcr-2013-203251
8. Rozkład wieku zachorowań na raka piersi w Wielkiej Brytanii. https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/s….
9. Rozkład wieku zachorowań na raka piersi w USA. Breast Cancer Incidence per 100,000 women, United States, 1986. http://www.nap.edu/catalog/1814.html.