Reżyseria
Z drugim mężem, Collierem Youngiem (jej pierwszym mężem był aktor Louis Hayward), Lupino założyła firmę produkcyjną w 1949 roku i zaczęła pisać scenariusze, podejmując tak kontrowersyjne tematy jak gwałt, nieślubność i bigamia. Ich pierwszym projektem był dramat o nieślubnej matce „Not Wanted” (1949), który Lupino wyprodukowała i do którego napisała scenariusz razem z Paulem Jarrico. Reżyser Elmer Clifton zachorował w połowie produkcji, a Lupino zajęła się dokończeniem filmu; jej praca nie została jednak doceniona. Oficjalnie zadebiutowała jako reżyserka filmem Never Fear (1949; znanym również jako The Young Lovers), niskobudżetowym dramatem, w którym gwiazda Not Wanted, Sally Forrest, zagrała młodą tancerkę chorą na polio. Dzięki temu filmowi Lupino stała się pierwszą kobietą reżyserem w Hollywood od czasu odejścia na emeryturę Dorothy Arzner w 1943 roku. W 1950 roku Lupino stała się również drugą kobietą przyjętą do Directors Guild of America.
Firma produkcyjna Lupino podpisała umowę z RKO, aby stać się jej ramieniem dystrybucyjnym. Ich pierwszym wspólnym przedsięwzięciem był Outrage (1950), społecznie świadoma opowieść o niszczących skutkach gwałtu na młodej kobiecie (granej przez Malę Powers); Lupino, Young i Malvin Wald napisali scenariusz. Mimo, że Lupino i Young rozwiedli się w 1951 roku, kontynuowali swój związek zawodowy. Ich kolejnym przedsięwzięciem był film Hard, Fast and Beautiful (1951), dramat o nastoletniej gwieździe tenisa (Forrest) bezwstydnie wykorzystywanej przez matkę (Claire Trevor). Reżyseria Lupino była zręczna, ale obraz ucierpiał z powodu słabego scenariusza. Lupino, która nadal występowała, została obsadzona w roli samotnej niewidomej kobiety, która pomaga leczyć psychiczne rany policyjnemu detektywowi (Robert Ryan) w mocnym kryminale Na niebezpiecznym gruncie (1951). Jednak ponownie znalazła się za kamerą (bez akredytacji), gdy reżyser Nicholas Ray doznał załamania nerwowego.
W 1953 roku Lupino wyreżyserowała swoje arcydzieło, ponury film noir Autostopowicz, który trwał 71 minut niesłabnącego napięcia. Film opowiada o dwóch przyjaciołach (Frank Lovejoy i Edmond O’Brien), którzy podczas wyprawy na ryby zabierają pozostawionego na pastwę losu mężczyznę (William Talman), by odkryć, że jest on psychopatą poszukiwanym za morderstwo. Film zdobył uznanie i jest uważany za jedyny noir nakręcony przez kobietę. Po tym, jak Lupino i Young rozstali się z RKO, wyreżyserowała i zagrała w Bigamiście (1953), sporadycznie ckliwym, ale nie pozbawionym wpływu melodramacie z O’Brienem w roli biznesmena, który żeni się z dwiema kobietami (Lupino i Joan Fontaine).