’Last Exit to Brooklyn' and 'Backdraft'
Podczas przechodzenia od roli dziecięcej do dorosłej, Leigh zmierzyła się z serią wymagających ról. Zdobyła świetne recenzje za rolę w miejskim dramacie „Ostatnie wyjście na Brooklyn” (1990), opartym na książce Huberta Selby’ego Jr. W następnym roku Leigh wystąpiła w dramacie strażackim „Backdraft” (1991) u boku Kurta Russella. W tym samym roku zagrała również z Jasonem Patriciem w dramacie kryminalnym Rush.
’Single White Female' i 'Short Cuts'
Jedną z najbardziej znanych ról Leigh była głęboko zaburzona współlokatorka w Single White Female (1992), z Bridget Fondą. Była również częścią gwiazdorskiej obsady w filmie Roberta Altmana Krótkie spięcie (1993), w którym wystąpili również Julianne Moore i Tim Robbins. Wcielając się w literacką legendę, Leigh zdobyła pozytywne recenzje za rolę pisarki Dorothy Parker w filmie Pani Parker i podstępny krąg (1994).
’Dolores Claiborne'
Leigh otrzymała również wiele pozytywnych recenzji za swoją pracę w tajemnicy Stephena Kinga Dolores Claiborne (1995) z Kathy Bates w roli głównej. W tym samym roku wystąpiła naprzeciwko Mare Winningham w siostrzanym dramacie Georgia (1995).
„Kabaret” i „Dowód”
W 1998 roku Leigh zadebiutowała na Broadwayu we wznowieniu Kabaretu z Alanem Cummingiem. Przejęła rolę Sally Bowles od Natashy Richardson. Wraz z Cummingiem, Leigh była również współautorką i reżyserką komedii dramatycznej The Anniversary Party z 2001 roku. W tym samym roku Leigh powróciła na Broadway i dołączyła do obsady filmu Proof, zastępując Mary-Louise Parker w głównej roli.
Nominacja do Oscara dla filmu „Nienawistna ósemka”
Leigh kontynuuje pracę nad wieloma filmami, w tym nad filmem „Kill Your Darlings” z 2013 roku. Film ten przygląda się życiu takich legendarnych poetów i pisarzy, jak Allen Ginsberg, Jack Kerouac i William S. Burroughs. W 2015 roku otrzymała nominację do Złotego Globu za rolę Daisy „Więźniarki” Domergue w filmie Quentina Tarantino Nienawistna ósemka, a następnie nominację do Oscara, co było jej pierwszym wyróżnieniem.
Inne znaczące projekty filmowe to LBJ (2016), Unicestwienie (2018) i White Boy Rick (2018).
Widowiska telewizyjne
’Weeds'
Sukces przyszedł do Leigh również na małym ekranie. Miała powtarzającą się rolę w komedii dramatycznej Weeds, a w 2012 roku dołączyła do obsady popularnego dramatu Revenge z Emily VanCamp w roli głównej. Aktorka wystąpiła ostatnio w filmach Twin Peaks (2018) i Patrick Melrose (2018), a obecnie można ją oglądać w serialu Netflixa Atypical.
Życie osobiste
W 2005 roku Leigh poślubiła scenarzystę filmowego i reżysera Noaha Baumbacha. Para pracowała razem nad filmem Margot at the Wedding z 2007 roku. Byli również współautorami filmu Greenberg (2010), w którym główną rolę zagrał Ben Stiller. Leigh i Baumbach złożyli pozew o rozwód w tym samym roku, zaledwie kilka miesięcy po narodzinach ich syna, Rohmera. Ich rozstanie zostało oficjalnie ogłoszone w 2013 roku.