FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Mechanizm działania
Mechanizm działania dronedaronu jest nieznany. Dronedaron ma właściwości przeciwarytmiczne należące do wszystkich czterech klas Vaughna-Williamsa, ale udział każdego z tych działań w działaniu klinicznym jest nieznany.
Farmakodynamika
Elektrofizjologiczne działanie
Dronedaron wykazuje właściwości wszystkich czterech klas przeciwarytmicznych Vaughna-Williamsa, chociaż nie jest jasne, które z nich są ważne w wywoływaniu klinicznego działania dronedaronu. Wpływ dronedaronu na parametry 12-odprowadzeniowego EKG (częstość akcji serca, PR i QTc) badano u zdrowych osób po podaniu wielokrotnych dawek doustnych do 1600 mg raz na dobę lub 800 mg dwa razy na dobę przez 14 dni i 1600 mg dwa razy na dobę przez 10 dni. W grupie otrzymującej dronedaron w dawce 400 mg dwa razy na dobę nie stwierdzono widocznego wpływu na częstość akcji serca; umiarkowane zmniejszenie częstości akcji serca (o około 4 bpm) odnotowano przy dawce 800 mg dwa razy na dobę. Stwierdzono wyraźny, zależny od dawki wpływ na odstęp PR, ze zwiększeniem o +5 ms przy dawce 400 mg dwa razy na dobę i do +50 ms przy dawce 1600 mg dwa razy na dobę. Zaobserwowano umiarkowany, zależny od dawki wpływ na odstęp QTc, ze zwiększeniem o +10 ms przy dawce 400 mg dwa razy na dobę i do +25 ms przy dawce 1600 mg dwa razy na dobę.
BadanieDAFNE
DAFNE było badaniem zależności dawka-odpowiedź u pacjentów z nawracającym migotaniem przedsionków, oceniającym działanie dronedaronu w porównaniu z placebo w utrzymaniu rytmu zatokowego. Dawki dronedaronu w tym badaniu wynosiły 400, 600 i 800 mg dwa razy na dobę. W tym małym badaniu, dawki powyżej 400 mg nie były bardziej skuteczne i były gorzej tolerowane.
Farmakokinetyka
Dronedaron jest intensywnie metabolizowany i ma niską ogólnoustrojową biodostępność; jego biodostępność zwiększa się po posiłkach. Jego okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 13-19 godzin.
Wchłanianie
Z powodu przedukładowego metabolizmu pierwszego przejścia, bezwzględna biodostępność dronedaronu bez jedzenia jest niska, około 4%. Zwiększa się ona do około 15%, gdy dronedaron jest podawany z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu. Po podaniu doustnym w warunkach żywieniowych, szczytowe stężenie dronedaronu i głównego krążącego aktywnego metabolitu (metabolitu N-debutylu) w osoczu osiągane jest w ciągu 3 do 6 godzin. Po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg dwa razy na dobę, stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 4 do 8 dni leczenia, a średni współczynnik kumulacji dla dronedaronu wynosi od 2,6 do 4,5. Cmax i ekspozycja w stanie stacjonarnym głównego metabolitu N-debutylu są podobne do tych, jakie występują w przypadku związku macierzystego. Farmakokinetyka dronedaronu i jego N-debutylowego metabolitu wykazuje umiarkowane odchylenia od proporcjonalności do dawki: 2-krotne zwiększenie dawki powoduje w przybliżeniu 2,5 do 3-krotne zwiększenie Cmax w odniesieniu do Cmax i ekspozycji.0-krotne zwiększenie w odniesieniu do Cmax i AUC.
Dystrybucja
Wiązanie dronedaronu i jego metabolitu N-debutylu z białkami osocza in vitro wynosi >98% i nie jest wysycalne. Oba związki wiążą się głównie z albuminami. Po podaniu dożylnym (IV) objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 1400 L.
Metabolizm
Dronedaron jest intensywnie metabolizowany, głównie przez CYP3A. Początkowy szlak metaboliczny obejmuje N-debutylację do powstania aktywnego metabolitu N-debutylu, oksydacyjną deaminację do powstania nieaktywnego metabolitu kwasu propanowego i bezpośrednie utlenianie. Metabolity te ulegają dalszemu metabolizmowi, w wyniku którego powstaje ponad 30 niescharakteryzowanych metabolitów. N-debutylowy metabolit wykazuje aktywność farmakodynamiczną, ale jest o 1/10 do 1/3 tak silny jak dronedaron. Monoaminooksydazy częściowo uczestniczą w metabolizmie aktywnego metabolitu dronedaronu.
Wydalanie/eliminacja
W badaniu bilansu masy z doustnie podawanym dronedaronem (znakowanym 14C) około 6% znakowanej dawki było wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów (żaden niezmieniony związek nie był wydalany z moczem), a 84% było wydalane z kałem, głównie w postaci metabolitów. Dronedaron i jego N-debutylowy czynny metabolit stanowiły mniej niż 15% wypadkowej radioaktywności w osoczu.
Po podaniu dożylnym klirens osoczowy dronedaronu wynosi od 130 do 150 L/h. Okres półtrwania eliminacji dronedaronu wynosi od 13 do 19 godzin.
Specjalne populacje
Płeć
Ekspozycja dronedaronu jest średnio o 30% większa u kobiet niż u mężczyzn.
Rasa
Różnice farmakokinetyczne związane z rasą nie zostały formalnie ocenione. Jednak na podstawie porównania wyników badań krzyżowych, po podaniu pojedynczej dawki (400 mg), mężczyźni rasy azjatyckiej (Japończycy) mają około 2-krotnie większą ekspozycję niż mężczyźni rasy kaukaskiej. Farmakokinetyka dronedaronu u przedstawicieli innych ras nie została oceniona.
Wiek podeszły
Z całkowitej liczby uczestników badań klinicznych dronedaronu, 73% było w wieku 65 lat i starszych, a 34% w wieku 75 lat i starszych. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, ekspozycja na dronedaron jest o 23% większa niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat .
Nieprawidłowa czynność wątroby
W przypadku osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnia ekspozycja na dronedaron zwiększyła się 1,3-krotnie w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, a średnia ekspozycja metabolitu N-debutylu zmniejszyła się o około 50%. Dane farmakokinetyczne były znacznie bardziej zmienne u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
Nie oceniano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dronedaronu.
Niedobór czynności nerek
Zgodnie z niskim wydalaniem dronedaronu przez nerki, nie obserwowano różnicy farmakokinetycznej u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Nie obserwowano różnicy farmakokinetycznej u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.
Interakcje lekowe
Dronedaron jest metabolizowany głównie przez CYP3A i jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i CYP2D6. Dronedaron nie ma znaczącego potencjału do hamowania CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 i CYP2B6. Może potencjalnie hamować transport przez glikoproteinę P (P-gp). Dronedaron hamuje in vivo wydzielanie kanalikowe kreatyniny, substratu transportera kationów organicznych (OCT2) .
In vitro dronedaron i metabolity SR35021 i SR90154 nie wykazują znaczącego potencjału do hamowania transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3 lub transportera kationów organicznych OCT1. Jednakże dane in vitro wskazują, że SR90154 może hamować polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP1B1, OATP1B3) in vivo.
Pomiary farmakokinetyczne wskazujące na wielkość tych interakcji przedstawiono na rycinie 1 (wpływ podawanych jednocześnie leków na dronedaron) i rycinie 2 (wpływ dronedaronu na podawane jednocześnie leki).
Rycina 1: Wpływ leków podawanych jednocześnie na farmakokinetykę dronedaronu i zalecenia dotyczące podawania dronedaronu w skojarzeniu lub dostosowania dawki
Rysunek 2: Wpływ dronedaronu na leki współistniejące i zalecenia dotyczące dostosowania dawki leku współistniejącego
Badania kliniczne
ATHENA
ATHENA była wieloośrodkowym, wieloośrodkowym, wielonarodowym, podwójnie ślepym i randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo z zastosowaniem dronedaronu u 4628 pacjentów z AF/AFL w wywiadzie, u których występowało AF/AFL i którzy mieli rytm zatokowy lub u których miała nastąpić zamiana rytmu zatokowego na rytm zatokowy. Celem badania było ustalenie, czy dronedaron może opóźnić zgon z jakiejkolwiek przyczyny lub hospitalizację z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Początkowo pacjenci mieli być w wieku ≥70 lat lub <70 lat z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka (w tym nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, wcześniejszy wypadek naczyniowo-mózgowy, średnica lewego przedsionka ≥50 mm lub LVEF <0,40). Kryteria włączenia do badania zostały później zmienione w ten sposób, że pacjenci mieli być w wieku ≥75 lat lub ≥70 lat z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka. Pacjenci musieli mieć udokumentowane zarówno AF/AFL, jak i rytm zatokowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Pacjenci mogli mieć AF/AFL lub rytm zatokowy w momencie randomizacji, ale oczekiwano, że pacjenci bez rytmu zatokowego zostaną elektrycznie lub chemicznie przekształceni w prawidłowy rytm zatokowy po zastosowaniu antykoagulacji.
Pacjentów poddano randomizacji i leczono przez okres do 30 miesięcy (mediana obserwacji: 22 miesiące) preparatem MULTAQ 400 mg dwa razy na dobę (2301 pacjentów) lub placebo (2327 pacjentów), jako uzupełnienie konwencjonalnej terapii chorób układu sercowo-naczyniowego, która obejmowała beta-blokery (71%), inhibitory ACE lub blokery receptora angiotensyny II (ARB) (69%), digoksynę (14%), antagonistów wapnia (14%), statyny (39%), doustne antykoagulanty (60%), aspirynę (44%), inne przewlekłe leczenie przeciwpłytkowe (6%) i diuretyki (54%).
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do pierwszej hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Zbadano również czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, czas do pierwszej hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz czas do zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i czas do zgonu z wszystkich przyczyn.
Pacjenci byli w wieku od 23 do 97 lat; 42% miało 75 lat lub więcej. Czterdzieści siedem procent (47%) pacjentów stanowiły kobiety, a większość była rasy kaukaskiej (89%). Siedemdziesiąt jeden procent (71%) osób włączonych do badania nie miało w wywiadzie niewydolności serca. Mediana frakcji wyrzutowej wynosiła 60%. Dwadzieścia dziewięć procent (29%) pacjentów miało niewydolność serca, głównie II klasę wg NYHA (17%). Większość pacjentów miała nadciśnienie tętnicze (86%) i strukturalną chorobę serca (60%).
Wyniki przedstawiono w Tabeli 3. MULTAQ zmniejszył łączny punkt końcowy hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 24,2% w porównaniu z placebo. Różnica ta wynikała w całości z wpływu na hospitalizację z przyczyn sercowo-naczyniowych, głównie związanych z migotaniem przedsionków.
Pozostałe punkty końcowe, zgon z jakiejkolwiek przyczyny i pierwsza hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych, przedstawiono w Tabeli 3. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują wszystkie pierwsze zdarzenia danego typu, niezależnie od tego, czy były poprzedzone zdarzeniem innego typu, czy też nie.
Tabela 3: Częstość występowania zdarzeń związanych z punktami końcowymi
| Placebo (N=2327) |
MULTAQ 400 mg BID (N=2301) |
HR | 95% CI | p-.Value | |
| Pierwotny punkt końcowy | |||||
| Hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny | 913 (39.2%) | 727 (31,6%) | 0,76 | <0.0001 | |
| Komponenty punktu końcowego (jako pierwsze zdarzenie) | |||||
|
856 (36.8%) | 669 (29.1%) | |||
|
57 (2.4%) | 58 (2,5%) | |||
| Podstawowe punkty końcowe (dowolny czas w badaniu) | |||||
|
135 (5.8%) | 115 (5.0%) | 0,86 | 0,24 | |
|
856 (36.8%) | 669 (29.1%) | 0.74 | <0.0001 | |
| Składowe punktu końcowego hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych (jako pierwsze zdarzenie) | |||||
|
456 (19.6%) | 292 (12,7%) | 0,61 | <0.0001 | |
|
400 (17,2%) | 377 (16,4%) | 0,89 | 0.11 | |
Kumulacyjne krzywe zachorowalności Kaplana-Meiera przedstawiające czas do pierwszego zdarzenia przedstawiono na rycinie 3. Krzywe zdarzeń oddzieliły się wcześnie i nadal się rozchodziły w 30-miesięcznym okresie obserwacji.
Rysunek 3: Skumulowane krzywe częstości występowania Kaplana-Meiera od randomizacji do pierwszej hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny
Przyczyny hospitalizacji obejmowały poważne krwawienie (1% w obu grupach), omdlenia (1% w obu grupach) i komorowe zaburzenia rytmu serca (<1% w obu grupach).
Zmniejszenie częstości hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonów z jakiejkolwiek przyczyny było generalnie zgodne we wszystkich podgrupach w zależności od charakterystyki wyjściowej lub przyjmowanych leków (inhibitory ACE lub ARBs; beta-blokery, digoksyna, statyny, blokery kanału wapniowego, leki moczopędne) (patrz Rycina 4).
Figura 4: Względne oszacowanie ryzyka (MULTAQ versus Placebo) wraz z 95% przedziałem ufności w zależności od wybranej charakterystyki wyjściowej: First Cardiovascular Hospitalization or Death from Any Cause.
- Wyznaczone na podstawie modelu regresji Coxa
- Wartość P interakcji pomiędzy charakterystyką wyjściową a leczeniem na podstawie modelu regresji Coxa
- Antagoniści wapnia o działaniu obniżającym częstość akcji serca ograniczonym do diltiazemu, werapamilu i beprydylu
EURIDIS I ADONIS
W badaniach EURIDIS i ADONIS, łącznie 1237 pacjentów w rytmie zatokowym z wcześniejszym epizodem AF lub AFL zostało poddanych randomizacji w warunkach ambulatoryjnych i było leczonych preparatem MULTAQ 400 mg dwa razy dziennie (n=828) lub placebo (n=409) jako uzupełnienie konwencjonalnych terapii (w tym doustnych antykoagulantów, beta-blokerów, inhibitorów ACE lub ARB, przewlekłych leków przeciwpłytkowych, diuretyków, statyn, digoksyny i blokerów kanału wapniowego). Pacjenci mieli co najmniej jeden udokumentowany EKG epizod AF/AFL w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem badania, ale przez co najmniej godzinę pozostawali w rytmie zatokowym. Wiek pacjentów wahał się od 20 do 88 lat, a większość z nich stanowili mężczyźni (70%) rasy białej (97%). Najczęstszymi chorobami współistniejącymi były nadciśnienie tętnicze (56,8%) i strukturalna choroba serca (41,5%), w tym choroba wieńcowa (21,8%). Pacjentów obserwowano przez 12 miesięcy.
W połączonych danych z badań EURIDIS i ADONIS, jak również z poszczególnych badań, dronedaron opóźniał czas do pierwszego nawrotu AF/AFL (pierwszorzędowy punkt końcowy), zmniejszając ryzyko pierwszego nawrotu AF/AFL podczas 12-miesięcznego okresu badania o około 25%, z bezwzględną różnicą w częstości nawrotów wynoszącą około 11% w ciągu 12 miesięcy.
Andromeda
Pacjentów, którzy niedawno byli hospitalizowani z objawową niewydolnością serca i ciężką dysfunkcją skurczową lewej komory (wskaźnik kurczliwości ≤1,2), randomizowano do badania z zastosowaniem preparatu MULTAQ 400 mg dwa razy na dobę lub odpowiadającego mu placebo, a pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym była śmiertelność z wszystkich przyczyn lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca. Pacjenci włączeni do badania ANDROMEDA byli w większości w klasie II (40%) i III (57%) wg NYHA, a tylko 25% miało migotanie przedsionków w momencie randomizacji. Po włączeniu do badania 627 pacjentów i medianie obserwacji wynoszącej 63 dni, badanie zakończono z powodu nadmiernej śmiertelności w grupie otrzymującej dronedaron. Dwudziestu pięciu (25) pacjentów w grupie otrzymującej dronedaron zmarło w porównaniu z 12 pacjentami w grupie otrzymującej placebo (współczynnik zagrożenia 2,13; 95% CI: 1,07 do 4,25). Główną przyczyną zgonu było pogorszenie się niewydolności serca. Podstawowe leczenie digoksyną odnotowano u 6/16 pacjentów z grupy dronedaronu w porównaniu z 1/16 pacjentów z grupy placebo, którzy zmarli z powodu arytmii. U pacjentów, u których nie stosowano digoksyny, nie zaobserwowano nadmiernego ryzyka zgonu z powodu arytmii w grupie dronedaronu w porównaniu z grupą placebo.
W grupie dronedaronu wystąpiła również nadmierna liczba hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych (71 vs 51 w grupie placebo).
PALLAS
Pacjenci z utrwalonym AF (AF udokumentowane w ciągu 2 tygodni przed randomizacją i co najmniej 6 miesięcy przed randomizacją, u których kardiowersja nie powiodła się lub nie była planowana) i dodatkowymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej (choroba wieńcowa, wcześniejszy udar mózgu lub TIA, objawowa niewydolność serca, LVEF <40%, choroba okluzyjna tętnic obwodowych lub wiek >75 lat z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą) poddano randomizacji do dronedaronu w dawce 400 mg dwa razy na dobę lub placebo.
Po włączeniu do badania 3236 pacjentów (placebo=1617 i dronedaron=1619) i medianie obserwacji wynoszącej 3,7 miesiąca dla placebo i 3,9 miesiąca dla dronedaronu, badanie przerwano z powodu znacznego zwiększenia liczby zgonów
- Śmiertelność: 25 pacjentów otrzymujących dronedaron w porównaniu z 13 pacjentami otrzymującymi placebo (HR, 1,94; CI: 0,99 do 3,79). Większość zgonów w grupie dronedaronu sklasyfikowano jako zgony arytmiczne/nagłe (HR, 3,26; CI: 1,06 do 10,0). Podstawowe leczenie digoksyną zgłoszono u 11/13 pacjentów z grupy dronedaronu, którzy zmarli z powodu arytmii. Żaden ze zgonów z powodu arytmii u pacjentów otrzymujących placebo (4) nie zgłaszał stosowania digoksyny. U pacjentów bez wyjściowego stosowania digoksyny nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka zgonu z powodu arytmii w grupach otrzymujących dronedaron i placebo.
- Udar mózgu: 23 pacjentów otrzymujących dronedaron i 10 pacjentów otrzymujących placebo (HR, 2,32; CI: 1,11 do 4,88). Zwiększone ryzyko udaru obserwowane w przypadku dronedaronu występowało w pierwszych dwóch tygodniach terapii (10 dronedaronów vs 1 placebo), większość osób leczonych dronedaronem nie miała INR wynoszącego od 2,0 do 3,0 .
- Hospitalizacje z powodu niewydolności serca w grupie dronedaronu: 43 dronedaron versus 24 placebo (HR, 1,81; CI: 1,10 do 2,99).