“Klinische niveaus van antibiotica kunnen oxidatieve stress veroorzaken die kan leiden tot schade aan DNA, eiwitten en lipiden in menselijke cellen, maar dit effect kan worden verzacht door antioxidanten”, zegt Jim Collins, Ph.D., die de studie leidde. Collins, pionier op het gebied van synthetische biologie en lid van de kernfaculteit van het Wyss Institute, is tevens William F. Warren Distinguished Professor aan de Boston University, waar hij leiding geeft aan het Center of Synthetic Biology.
Doctoren schrijven vaak vrijelijk antibiotica voor, in de veronderstelling dat deze schadelijk zijn voor bacteriën terwijl ze menselijk weefsel onbeschadigd laten. Maar in de loop der jaren stapelden de rapporten zich op over de bijwerkingen van verschillende antibiotica, waaronder peesontsteking, binnenoorproblemen en gehoorverlies, diarree, verminderde nierfunctie, en andere problemen.
Collins vermoedde dat deze bijwerkingen optraden wanneer antibiotica oxidatieve stress veroorzaakten – een toestand waarbij cellen chemisch reactieve zuurstofmoleculen produceren die het DNA en de enzymen van de bacterie beschadigen, evenals het membraan dat de cel omsluit.
Collins’ team had al ontdekt dat antibiotica die bacteriën doden, dit doen door oxidatieve stress in de bacterie te veroorzaken. Zij vroegen zich af of antibiotica bijwerkingen veroorzaken door oxidatieve stress teweeg te brengen in de mitochondriën, een bacterie-achtig organel dat menselijke cellen van energie voorziet.
Sameer Kalghatgi, Ph.D., een voormalig postdoctoraal medewerker in Collins’ laboratorium die nu Senior Plasma Scientist is bij EP Technologies in Akron, Ohio, en Catherine S. Spina, een M.D./Ph.D. kandidaat aan Boston University en onderzoeker aan het Wyss Institute, testten eerst of klinische niveaus van drie antibiotica – ciprofloxacin, ampicillin, kanamycin – elk oxidatieve stress veroorzaken in gekweekte menselijke cellen. Zij ontdekten dat al deze geneesmiddelen veilig waren na een behandeling van zes uur, maar dat een behandeling van langere duur, ongeveer vier dagen, de mitochondriën slecht deed functioneren.
Kalghatgi en Spina deden vervolgens een reeks biochemische tests, waaruit bleek dat dezelfde drie antibiotica het DNA, de eiwitten en de lipiden van gekweekte menselijke cellen beschadigden — precies wat men zou verwachten van oxidatieve stress.
De resultaten betekenen dat “artsen alleen antibiotica zouden moeten voorschrijven als ze nodig zijn, en patiënten alleen om antibiotica zouden moeten vragen als ze een ernstige bacteriële infectie hebben,” zei Collins.
Het team behandelde ook muizen met dezelfde drie antibiotica in doses ter grootte van een muis, vergelijkbaar met wat patiënten in de kliniek krijgen. Langdurige behandeling met elk van de drie antibiotica beschadigde de lipiden van de dieren en zorgde ervoor dat het niveau van glutathion, een van de natuurlijke antioxidanten van het lichaam, daalde — een ander teken van oxidatieve stress.
Om in de kliniek een verschil te kunnen maken, hadden de wetenschappers echter nog een manier nodig om door antibiotica veroorzaakte oxidatieve stress te voorkomen — of een manier om het te verhelpen als het zich voordeed. Ze vonden beide. Ze konden oxidatieve stress voorkomen door een bacteriostatisch antibioticum te gebruiken — een antibioticum zoals tetracycline dat de vermenigvuldiging van bacteriën tegenhoudt maar ze niet doodt. Ze konden de oxidatieve stress ook verlichten door chemisch reactieve zuurstofmoleculen op te ruimen met een door de FDA goedgekeurde antioxidant, N-acetylcysteïne of NAC, die al wordt gebruikt om kinderen met taaislijmziekte te helpen behandelen.
De nieuwe resultaten volgen op twee andere recente doorbraken van Collins’ groep op het gebied van de behandeling van antibiotica – een rapport in Nature waaruit blijkt dat virussen in de darm die bacteriën infecteren genen bevatten die antibioticaresistentie verschaffen, en een ander rapport in Science Translational Medicine waaruit blijkt dat zilver de effectiviteit van veel gebruikte antibiotica kan verhogen.
“Jim en zijn team gaan razendsnel op weg om de medische mysteries te ontrafelen die een veilige en effectieve behandeling met antibiotica in de weg staan,” aldus Don Ingber, M.D., Ph.D., Wyss Institute Founding Director. “Artsen weten al jaren dat antibiotica soms ernstige bijwerkingen veroorzaken, en de nieuwe bevindingen van Jim bieden niet één maar twee opwindende nieuwe strategieën die dit lang verwaarloosde volksgezondheidsprobleem zouden kunnen aanpakken.”
Daarna plant Collins meer dierstudies om uit te zoeken wat de beste manieren zijn om oxidatieve stress te verhelpen. Maar omdat zowel bacteriostatische antibiotica als NAC al zijn goedgekeurd door de FDA, zouden artsen deze strategie binnenkort wel eens kunnen gebruiken.
“We zijn geïnteresseerd om te zien of dit naar de kliniek kan worden overgebracht,” zei Collins.