De synthese van vetzuren vindt plaats in het cytoplasma en het endoplasmatisch reticulum van de cel en is chemisch vergelijkbaar met het bèta-oxidatieproces, maar met een paar belangrijke verschillen. De eerste treden op bij de voorbereiding van de substraten voor de reacties die het vetzuur doen ontstaan. Transport van acetyl-CoA uit de mitochondria vindt plaats wanneer het zich begint op te bouwen. Twee moleculen kunnen een rol spelen bij het verplaatsen ervan naar het cytoplasma – citraat en acetylcarnitine. Door de binding van oxaalacetaat met acetyl-CoA in het mitochondrium ontstaat citraat dat over het membraan beweegt, gevolgd door de werking van citraatlyase in het cytoplasma van de cel om acetyl-CoA en oxaalacetaat vrij te maken. Bovendien kan vrij acetyl-CoA, wanneer het zich in het mitochondrium ophoopt, met carnitine worden gecombineerd en naar het cytoplasma worden getransporteerd.
Een van de twee acetyl-CoA moleculen wordt omgezet in malonyl-CoA door carboxylering, gekatalyseerd door het enzym acetyl-CoA carboxylase (ACC), het enige regulerende enzym van de vetzuursynthese (figuur ¹PageIndex{1}). Vervolgens worden de CoA-gedeelten van beide moleculen vervangen door een dragereiwit, ACP (acyl-carrier protein), om acetyl-ACP en malonyl-ACP te vormen. Door de binding van een vet-acyl-ACP (in dit geval acetyl-ACP) met malonyl-ACP wordt de carboxyl die was toegevoegd, afgesplitst en ontstaat het tussenproduct rechtsboven in de figuur links.
Figuurtje (Pagina-index{1}): Synthese van vetzuren
Vanaf dit punt lijken de chemische reacties omgekeerd op die van bèta-oxidatie. Eerst wordt de keton gereduceerd tot een hydroxyl met behulp van NADPH. In tegenstelling tot het gehydroxyleerde tussenproduct van bèta-oxidatie is het bèta-tussenproduct hier in de D-configuratie. Vervolgens wordt water verwijderd van de koolwaterstoffen 2 en 3 van het hydroxyltussenproduct, zodat een trans-molecuul met dubbele binding ontstaat. Tenslotte wordt de dubbele binding gehydrogeneerd om een verzadigd tussenproduct te verkrijgen. Dit proces wordt herhaald met de toevoeging van nog een malonyl-ACP aan de groeiende keten, totdat uiteindelijk een tussenproduct met 16 koolwaterstoffen wordt gevormd (palmitoyl-CoA). Op dit punt stopt de cytoplasmatische synthese.
Enzymen van vetzuursynthese
Acetyl-CoA carboxylase, dat de synthese van malonyl-CoA katalyseert, is het enige gereguleerde enzym in de vetzuursynthese. De regulatie ervan omvat zowel allosterische controle als covalente modificatie. Het is bekend dat het enzym wordt gefosforyleerd door zowel AMP Kinase als Protein Kinase A. Defosforylering wordt gestimuleerd door fosfatasen die worden geactiveerd door insulinebinding. Defosforylering activeert het enzym en bevordert de vorming van een lang polymeer, terwijl fosforylering het proces omkeert. Citraat werkt als een allosterische activator en kan ook de polymerisatie bevorderen. Palmitoyl-CoA inactiveert het allosterisch.
In dieren zijn zes verschillende katalytische activiteiten die nodig zijn voor de overige katalytische acties om palmitoyl-CoA volledig te maken, vervat in één enkel complex dat Fatty Acid Synthase wordt genoemd (figuur). Deze omvatten transacylases voor het verwisselen van CoA met ACP op acetyl-CoA en malonyl-CoA; een synthase voor het katalyseren van de toevoeging van de twee koolstofeenheden van het drie koolstofatomen malonyl-ACP in de eerste stap van het elongatieproces; een reductase voor het reduceren van de keton; een dehydrase voor het katalyseren van de verwijdering van water, en een reductase voor het reduceren van de trans dubbele binding. In bacteriën bevinden deze activiteiten zich op afzonderlijke enzymen en maken geen deel uit van een complex.
Verlenging van vetzuren
Verlenging om vetzuren langer dan 16 koolwaterstoffen te maken vindt plaats in het endoplasmatisch reticulum en wordt gekatalyseerd door enzymen die elongases worden genoemd. Mitochondriën kunnen ook vetzuren verlengen, maar hun uitgangsmateriaal is over het algemeen korter dan 16 koolstofatomen. De mechanismen in beide omgevingen zijn vergelijkbaar met die in het cytoplasma (er wordt bijvoorbeeld een malonylgroep gebruikt om twee koolwaterstoffen toe te voegen), maar CoA wordt aan de tussenproducten gehecht, niet ACP. Verder wordt bij de synthese in het cytoplasma gebruik gemaakt van het vetzuursynthasecomplex (figuur), maar de enzymen in deze organellen zijn scheidbaar en maken geen deel uit van een complex.
Verzadiging van vetzuren
Vetzuren worden gesynthetiseerd in de verzadigde vorm en desaturatie vindt later plaats. Enzymen, desaturasen genaamd, katalyseren de vorming van cis dubbele bindingen in rijpe vetzuren. Deze enzymen bevinden zich in het endoplasmatisch reticulum. Dieren zijn beperkt in het aantal onverzadigde vetzuren dat zij kunnen maken, omdat zij niet in staat zijn reacties voorbij de koolstofatomen 9 en 10 te katalyseren. Zo kan de mens oliezuur aanmaken, maar geen linolzuur of linoleenzuur synthetiseren. Daarom moeten deze twee in de voeding worden opgenomen en worden ze essentiële vetzuren genoemd.
Bijdragers
-
Dr. Kevin Ahern en Dr. Indira Rajagopal (Oregon State University)