American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Een pil maakt je groter, en één pil maakt je klein, en degene die moeder je geeft, doen helemaal niets

-Jefferson Airplane, “White Rabbit”

In een redactioneel getiteld, “Mycobacterium avium disease: eindelijk vooruitgang,” beschreef Dr. Joe Bates de behandeling met macroliden voor de longziekte van het Mycobacterium avium complex (MAC) als “de belangrijkste vooruitgang in meer dan 30 jaar bij de behandeling van de longziekte van het MAC” (1). Helaas is dat aanvankelijke enthousiasme enigszins getemperd door de latere ervaringen. Er zijn meerdere redenen voor de moeilijkheid MAC longziekte te behandelen, maar een terugkerend en verontrustend vermoeden is dat niet alleen de medicijnen zelf inherent microbiologisch inadequaat zijn, maar dat we ze ook niet optimaal gebruiken.

In dit nummer van het Tijdschrift onderzoeken van Ingen en collega’s (pp. 559-565) enkele intrigerende en mogelijk corrigeerbare factoren die samenhangen met de toediening van MAC medicatie en die de respons op de behandeling van MAC gunstig zouden kunnen beïnvloeden (2). De auteurs evalueerden 531 farmacokinetische analyses die werden uitgevoerd bij 481 patiënten die op multidrugs macrolide gebaseerde behandelingsregimes voor MAC-longziekte kregen. Zij stelden vast dat de piekserumconcentraties (Cmax) vaak onder het doelbereik lagen voor ethambutol, claritromycine en azitromycine en dat de gelijktijdige toediening van rifampine leidde tot verdere verlagingen van de Cmax voor de macroliden, en in het bijzonder voor claritromycine. Indices die traditioneel geassocieerd worden met bactericide activiteit, zoals de Cmax/oppervlakte onder de curve (AUC) ratio, werden zelden bereikt voor enig geneesmiddel in het behandelingsschema. De auteurs concludeerden dat de momenteel aanbevolen behandelingsschema’s voor MAC-longaandoeningen gepaard gaan met lage concentraties van de belangrijkste geneesmiddelen, waaronder macroliden, en dat dit althans gedeeltelijk de slechte resultaten van de momenteel aanbevolen behandelingsschema’s voor MAC zou kunnen verklaren. Als dit waar is, is de belangrijkste vraag die dit artikel oproept of manipulatie van de medicatiedosering om geneesmiddel-geneesmiddelinteracties te beperken en farmacodynamische indices te optimaliseren, de resultaten van de behandeling van de longziekte MAC kan verbeteren.

Een belangrijke veronderstelling waarop de conclusies van deze studie zijn gebaseerd, is dat antimicrobiële minimale remmende capaciteiten (MIC’s) voor MAC klinisch zinvol zijn, in vivo de respons op antimicrobiële middelen voorspellen, en kunnen worden gebruikt om de therapeutische keuzes voor de ziekte van MAC te sturen. Tot op heden is deze veronderstelling voor de ziekte van MAC alleen bevestigd voor claritromycine en azitromycine (3-7). Studies hebben consequent geen correlatie aangetoond tussen de in vitro MIC voor rifampine, ethambutol, en streptomycine voor MAC en de in vivo respons van patiënten op deze geneesmiddelen in de context van multidrug therapie (5-7). Deze constatering benadrukt het belangrijkste verschil tussen de benaderingen voor de behandeling van MAC en tuberculose (TB). Vertrouwen op in vitro-gevoeligheidsgegevens voor MAC-isolaten voor het bepalen van behandelingsregimes levert mogelijk weinig voordeel op en kan in sommige gevallen zelfs leiden tot schadelijke geneesmiddelenkeuzen (8). Bovendien zijn er geen gestandaardiseerde MIC-“cutoffs” of “breekpunten” voor andere geneesmiddelen dan claritromycine om in vivo “gevoeligheid” of “resistentie” tegen MAC te bepalen. Deze termen hebben daarom in het beste geval slechts een beperkte betekenis in de context van MAC-longaandoeningen voor andere geneesmiddelen dan macroliden.

De verklaring(en) voor dit verschijnsel is (zijn) nog steeds slecht begrepen. In een beknopt en elegant overzicht van de antibioticaresistentiefactoren van niet-besmettelijke mycobacteriën (NTM) merkten Van Ingen en collega’s op dat “natuurlijke resistentie tegen geneesmiddelen een groot deel bepaalt van de multidrug-resistentie die bij NTM aan de orde van de dag is. Deze multidrug-resistentie is op zijn beurt een waarschijnlijke verklaring voor de beperkte werkzaamheid van de huidige behandelingsregimes voor de ziekte van NTM … . Bovendien is er voor de meeste geneesmiddelen geen duidelijke correlatie tussen de in vitro activiteit en het resultaat van de behandeling in vivo” (9). Een andere complicerende factor bij de behandeling van MAC is de afhankelijkheid van multidrug schema’s, waarvan bekend is dat ze gepaard gaan met aanzienlijke interacties tussen geneesmiddelen, waardoor het moeilijk is om de bijdrage van de afzonderlijke geneesmiddelen aan de werkzaamheid te bepalen en hun individuele correlatie met in vitro parameters zoals de MIC. De enige gepubliceerde monotherapieproeven voor MAC-longaandoeningen zijn uitgevoerd met claritromycine en azitromycine, hoewel de correlatie met in vitro macrolideactiviteit voor de macroliden blijft bestaan, zelfs met multidrugregimes inclusief rifampine (3-7). Dergelijke monotherapiestudies zijn niet uitgevoerd met rifampine of ethambutol bij pulmonale MAC-ziekte, waardoor het moeilijk is om in vivo betekenis toe te kennen aan de MIC van beide geneesmiddelen. Verder is het waarschijnlijk dat de werkzaamheid van afzonderlijke geneesmiddelen in meerdere en tegenstrijdige richtingen kan worden beïnvloed wanneer zij in multidrugsregimes worden gedoseerd. Hoewel bijvoorbeeld de ethambutol-bloedspiegels kunnen worden verlaagd in rifampine bevattende regimes, waardoor ethambutol mogelijk minder effectief wordt, kunnen de twee geneesmiddelen in vitro synergisme vertonen voor het doden van MAC, een synergisme dat theoretisch de in vivo ethambutol-spiegels zou kunnen verlagen die voldoende zijn voor werkzaamheid (10). Hoe deze effecten in balans zijn bij de longpatiënt met NTM is op dit moment nog verre van duidelijk.

Als MIC’s niet kunnen worden gebruikt om de therapie te sturen, wat is dan de betekenis van de farmacodynamische doelparameters, die vermoedelijk samenhangen met een langere blootstellingstijd van MAC aan concentraties antibioticum boven de MIC? Als patiënten bijvoorbeeld evenveel kans hebben om te reageren (of niet te reageren) op multidrugsregimes die ethambutol bevatten, ongeacht of hun MIC voor ethambutol laag of hoog is, zijn de Cmax-, Cmax/MIC-, of AUC/MIC-waarden voor ethambutol dan relevant en/of zinvol? Net als bij de MIC’s zelf is het niet zeker dat onbevredigende of suboptimale farmacodynamische indices verband houden met het mislukken van de behandeling of, omgekeerd, dat bevredigende farmacologische parameters verband houden met een succesvolle behandeling. De opname van dit soort uitkomstgegevens in de huidige studie zou van groot belang zijn geweest.

Er zijn echter beperkte klinische gegevens die wel het idee ondersteunen dat aanpassing van de dosering bij MAC-longziekte de behandelingsuitkomsten kan verbeteren. Kobashi en collega’s hebben onlangs aangetoond dat een verhoging van de dosis claritromycine van ongeveer 500 mg/dag tot 800 mg/dag in op macroliden gebaseerde multidrugregimes de microbiologische uitkomst bij patiënten met MAC-longziekte aanzienlijk verbeterde. Macrolide geneesmiddelniveaus en farmacodynamische gegevens werden niet verstrekt voor de patiënten in deze studie (7). Het is misschien niet verrassend dat deze schijnbare bevestiging van de huidige studie werd opgemerkt met het enige geneesmiddel waarvan de in vitro MIC correleert met de in vivo behandelingsrespons (2, 7).

De analogieën tussen MAC- en TB-therapie zijn beperkt, kunnen misleidend zijn, en zijn beladen met voorbehouden, maar een paar punten kunnen relevant zijn. Hoewel het een onwrikbare waarheid is dat in vitro MIC’s in vivo “vatbaarheid” en “resistentie” voor TB op zinvolle wijze voorspellen, is prospectief niet aangetoond dat het voldoen aan, laat staan het optimaliseren van, de in deze studie gebruikte farmacodynamische parameters noodzakelijk is voor een succesvolle behandeling van TB die vatbaar is voor geneesmiddelen. Bij de behandeling van TB zijn er duidelijk andere factoren dan de in vitro MIC’s, zoals het postantibiotische effect en de intracellulaire geneesmiddelenconcentraties, die een succesvolle intermitterende therapie mogelijk maken met niet meer dan eenmaal per week toediening van geneesmiddelen (11). Het is ook zeer duidelijk, op basis van de huidige doseringsrichtsnoeren, dat veel patiënten functioneel “ondergedoseerd” worden met rifampine en er toch op de een of andere manier in slagen een succesvolle TB-therapie te bereiken. Het punt is dat, hoewel veronderstellingen over geneesmiddelniveaus en MIC’s in sommige settings relevant zijn, zij niet noodzakelijkerwijs extrapoleren naar de behandeling van mycobacteriële pathogenen, waaronder TB, die kenmerken vertonen die niet consistent zijn met of analoog zijn aan de behandeling van andere pathogenen.

De hypothese die door deze studie wordt geponeerd is dat doseringsaanpassingen, in het algemeen hogere doseringen dan die welke momenteel worden gebruikt, en geneesmiddelvervangingen, bijvoorbeeld van rifampine naar rifabutine, de farmacodynamische kenmerken van deze middelen zouden kunnen verbeteren en daardoor het behandelingsresultaat zouden kunnen verbeteren. Het is opmerkelijk dat een belangrijke factor die van invloed is geweest op de huidige behandelingsrichtsnoeren van de American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America voor MAC-longziekte de frequente toxiciteit en intolerantie voor geneesmiddelen was waarmee patiënten met MAC-longziekte werden geconfronteerd, met name bij hoge doses macroliden en de opname van rifabutine in plaats van rifampine in multidrug-schema’s (10). Deze toxiciteiten komen niet zelden voor, vooral bij ouderen, en het is waarschijnlijk dat de interventies en aanpassingen die nodig zouden zijn om het farmacologische profiel van deze geneesmiddelen voldoende te verbeteren om een therapeutisch verschil te maken, niet praktisch of haalbaar zijn.

Worden de resultaten van MAC-longziekten met een “standaard” op macroliden gebaseerde therapie vaak teleurstellend? Ondubbelzinnig ja. Zijn er belangrijke interacties tussen geneesmiddelen, met name tussen de rifamycinen en macroliden, die de geneesmiddelspiegels aanzienlijk verlagen? Ondubbelzinnig ja. Kunnen we ingrijpen om de farmacodynamische parameters van de MAC-behandelingsmedicijnen te verbeteren? Zeer waarschijnlijk. Zal manipulatie van MAC medicatiedoseringen en doseringsschema’s om farmacodynamische indices te optimaliseren de uitkomsten van de therapie voor MAC longaandoeningen verbeteren? “Go ask Alice, I think she’ll know” (Jefferson Airplane, “White Rabbit”); en dat is maar goed ook, want we weten het niet. Zoals besproken, zijn er gegronde redenen om sceptisch te zijn over een bevestigend antwoord op deze vraag, maar het moet worden benadrukt dat de bevindingen van de auteurs op zijn minst een potentieel pad ondersteunen in de richting van controle over de resultaten van de behandeling van MAC longziekte voor de clinicus die opgezadeld zit met frustrerend beperkte behandelingskeuzen en de eigenaardigheden van MAC behandeling in het algemeen. Het definitieve antwoord zal komen van een prospectieve studie van de behandeling van MAC longziekte met manipulatie van medicijndoseringen om farmacodynamische parameters te optimaliseren met daaropvolgende evaluatie van behandelingsresultaten. Gezien de schaarste aan eerdere financiële steun voor NTM-behandelingsstudies, moeten we onze hoop ook vestigen op de opkomst van antimicrobiële middelen met een betere activiteit tegen MAC.

“Het zou zo fijn zijn als iets voor de verandering eens zinvol was” (12). Ondubbelzinnig, ja.

	Bates JH. De ziekte van Mycobacterium avium: eindelijk vooruitgang. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1737-1738. Abstract, Medline, Google Scholar
	van Ingen J, Egelund EF, Levin A, Totten SE, Boeree MJ, Mouton JW, Aarnoutse RE, Heifets LB, Peloquin CA, Daley CL. De farmacokinetiek en farmacodynamiek van de behandeling van pulmonale Mycobacterium avium complex ziekte. Am J Respir Crit Care Med 2012;186:559-565. Abstract, Medline, Google Scholar
	Wallace RJ, Brown BA, Griffith DE, Girard WM, Murphy DT, Onyi GO, Steingrube VA, Mazurek GH. Initial clarithromycin monotherapy for Mycobacterium avium-intracellulare complex lung disease. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:1335-1341. Abstract, Medline, Google Scholar
	Griffith DE, Brown BA, Girard WM, Murphy DT, Wallace RJ. Azithromycine-activiteit tegen Mycobacterium avium complex longziekte bij patiënten die niet geïnfecteerd waren met humaan immunodeficiëntievirus. Clin Infect Dis 1996;23:983-989. Crossref, Medline, Google Scholar
	Research Committee of the British Thoracic Society. First randomised trial of treatments for pulmonary disease caused by M avium intracellulare, M malmoense, and M xenopi in HIV-negative patients: rifampicin, ethambutol and isoniazid versus rifampicin and ethambutol. Thorax 2001;56:167-172. Crossref, Medline, Google Scholar
	Kobashi Y, Yoshida K, Miyashita N, Niki Y, Oka M. Relationship between clinical efficacy of treatment of pulmonary Mycobacterium avium complex disease and drug-sensitivity testing of Mycobacterium avium complex isolates. J Infect Chemother 2006;12:195-202. Crossref, Medline, Google Scholar
	Kobashi Y, Abe M, Mouri K, Obase Y, Kato S, Oka M. Verband tussen klinische werkzaamheid voor pulmonale MAC en geneesmiddelengevoeligheidstest voor geïsoleerde MAC in een recente periode van 6 jaar. J Infect Chemother 2012;18:436-443. Crossref, Medline, Google Scholar
	Griffith DE, Brown-Elliott BA, Langsjoen B, Zhang Y, Pan X, Girard W, Nelson K, Caccitolo J, Alvarez J, Shepherd S, et al. Klinische en moleculaire analyse van macrolide resistentie in Mycobacterium avium complex longziekte. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:928-934. Abstract, Medline, Google Scholar
	van Ingen J, Boeree MJ, van Soolingen D, Mouton JW. Resistentiemechanismen en geneesmiddelengevoeligheidstests van niet-uberculeuze mycobacteriën. Drug Resist Updat 2012;15:149-161. Crossref, Medline, Google Scholar
	Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, Holland SM, Horsburgh R, Huitt G, Iademarco MF, et al.ATS Mycobacterial Diseases Subcommittee; American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Een officiële ATS/IDSA verklaring: diagnose, behandeling, en preventie van niet tuberculeuze mycobacteriële ziekten . Am J Respir Crit Care Med 2007;175:367-416. Abstract, Medline, Google Scholar
	American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, Infectious Diseases Society of America. Behandeling van tuberculose. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:603-662. Abstract, Medline, Google Scholar
	Lewis Carroll. Alice’s avonturen in Wonderland. Londen: McMillan and Co; 1865.