De meeste gevallen van antibiotica-geassocieerde diarree kunnen in twee categorieën worden ingedeeld: gevallen waarin Clostridium difficile betrokken is en gevallen waarin geen vermoedelijke verwekker of erkend pathofysiologisch mechanisme wordt herkend. Kolonisatie met C difficile leidt tot een spectrum van aandoeningen, variërend van asymptomatisch dragerschap tot fatale pseudomembraneuze colitis: het is betrokken bij vrijwel alle gevallen van pseudomembraneuze colitis en tot 25% van de gevallen van antibiotica-geassocieerde diarree zonder colitis. Clindamycine is berucht om zijn neiging tot het induceren van colitis C difficile, maar in de huidige praktijk zijn breedspectrum penicillines en cefalosporines de meest betrokken agentia, hetgeen het wijdverbreide gebruik ervan weerspiegelt. De behandeling bestaat uit het staken of wijzigen van de antimicrobiële therapie indien mogelijk, het verlenen van ondersteunende zorg, en specifieke therapie gericht op het uitroeien van C difficile als de symptomen ernstig of persistent zijn of als de antibiotische therapie niet veilig kan worden gestaakt. Orale toediening van metronidazol of vancomycine is even doeltreffend bij ongecompliceerde ziekte; de optimale therapie bij ernstige ziekte is niet vastgesteld. Relapses komen in tot 15% van de gevallen voor en kunnen niet nauwkeurig worden voorspeld of voorkomen.