Toxin-Induced Physiologic Disturbances
Bile acid sequestrants verlagen het cholesterolgehalte door galzuren in de ontlasting te binden en hun reabsorptie te verhinderen. Vervolgens wordt meer galzuur gesynthetiseerd door cholesterol-7-α-hydroxylase, waardoor de cholesterolvoorraden afnemen.284 Dit resulteert in een toename van het aantal lever-LDL-cholesterolreceptoren, die cholesterol uit de circulatie verwijderen.285 In vet oplosbare vitaminen A, D, E en K, alsmede vitamine B12 en foliumzuur kunnen met de galzuren worden ingesloten en eveneens worden uitgescheiden. Uitputting van vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren en bloedingen kunnen optreden, evenals andere aandoeningen die verband houden met lage niveaus van deze vitaminen.286-290 Patiënten die cholestyramine en colestipol in hoge doses gebruiken, kunnen ernstige hyperchloremische acidose ontwikkelen. Dit komt doordat het chloride-ion in de hars wordt uitgewisseld voor HCO3, waardoor het lichaam van deze buffer wordt beroofd.291 In sommige gevallen is dit in verband gebracht met een aanleg voor renale tubulaire acidose, zoals dehydratie, nierinsufficiëntie, of gelijktijdige toediening van spironolacton.292-297 Galzuursequestreermiddelen veroorzaken ook vaak constipatie; ze zijn in mindere mate in verband gebracht met braken of diarree. Hoewel er geen gegevens bestaan over acute overdosering van galzuursequestranten, wordt aangenomen dat darmobstructie door inspissing een waarschijnlijk gevolg zou zijn.2
Dezelfde binding die galzuren vastlegt, resulteert in een andere van de nadelige effecten van deze klasse van lipidenverlagende middelen. Het gelijktijdig innemen van een galzuursequestrant met een ander geneesmiddel kan leiden tot binding van het andere geneesmiddel en een afname van de resorptie.298 In één onderzoek had een groep hypothyroïdiepatiënten die cholestyramine en levothyroxine kregen een daling van de vrije T4-spiegel.2 Het is ook gedocumenteerd dat galzuursequestranten endogene jodothyronines binden en hun uitscheiding via de feces verhogen.299 Deze eigenschap kan nuttig zijn bij de ontsmetting van de darmen en een verbeterde eliminatie van andere xenobiotica na toxische ingesties. In de literatuur staan veel rapporten over het gebruik van cholestyramine om de eliminatie van levothyroxine, amiodaron, ochratoxine A, hartglycosiden, methotrexaat, chloordaan en chloordecon te verbeteren.51,300-310 Het is logisch dat vetoplosbare verbindingen, vooral die welke een enterohepatische recirculatie ondergaan, op deze manier verwijderd kunnen worden. In één studie bleek cholestyramine effectiever dan actieve kool in het absorberen van lindaan.311
Fibrinezuurderivaten verlagen triglyceriden en LDL-cholesterol, en verhogen HDL-cholesterol. Zij doen dit via activering van PPAR-γ. Deze nucleaire hormoonreceptor bestaat zowel in perifere weefsels als in de lever. Downstream-effecten zijn onder meer oxidatie van vetzuren, verhoogde synthese van lipoproteïnelipase, en verminderde expressie van apo-CIII.312
Gemfibrozil, en mogelijk ook andere derivaten van fibroenzuur, worden waarschijnlijk gemetaboliseerd door CYP3A4.313 Ten minste één daarvan, gemfibrozil, remt CYP2C8. Van deze eigenschap is experimenteel aangetoond dat het de concentratie van rosiglitazon aanzienlijk verhoogt wanneer de twee samen worden toegediend.314 Deze remming kan het mechanisme zijn van andere interacties tussen fibraten en orale hypoglykemische middelen. Bovendien resulteert een bekende interactie tussen fibraatderivaten en warfarine in een verhoogde International Normalized Ratio. Dit kan het gevolg zijn van remming van het enzym en van verdringing van warfarine van de eiwitbindingsplaatsen. Een interactie met furosemide wordt ook verondersteld.315
Een bijzonder gevreesde complicatie van fibraten- en statine-fibratencombinatietherapie is de mogelijkheid van rhabdomyolysis. Myopathie, die veel vaker voorkomt dan openlijke rhabdomyolysis, heeft een incidentie van 0,1% tot 0,5% bij monotherapie en 0,5% tot 2,5% bij combinatietherapie. Endocriene, metabole of genetische factoren kunnen een rol spelen.316 Er zijn rapporten gepubliceerd over auto-immuunziekten die door statine- of fibraattherapie worden versterkt. Er is gesuggereerd dat myositis een manifestatie is van deze synergie.317 Sommige onderzoeken suggereren dat rhabdomyolysis in dit geval wordt veroorzaakt door twee elementen. Ten eerste induceren fibraten sterk het boodschapper-RNA van pyruvaatdehydrogenase kinase 4 (PDK4) in de spieren. Ten tweede is er een verlaging van het triglyceriden- en vetzuurgehalte in het serum, waar myocyten op vertrouwen voor energie.318 Een andere theorie brengt de nadelige myotonische effecten in verband met remming van chloride-ionkanalen in de spieren.319 Rhabdomyolyse is zowel bij acute overdosering als bij chronische therapeutische dosering waargenomen.320
Elevingen in leverfunctietesten zijn waargenomen bij patiënten die fibraten innemen. Clofibraat blijkt peroxisomale enzymen en glutathionperoxidase-activiteit te induceren. Hierdoor worden reactieve zuurstofspecies gegenereerd. Het is onduidelijk of dit de pathofysiologie is die de leverfunctietestverhoging veroorzaakt.321
Milde creatinineverhogingen komen voor bij ongeveer 10% van de patiënten op fibraten.322 Deze verhoging ligt in de orde van 40%.323 Eén studie suggereert dat dit het gevolg is van verhoogde creatinineproductie in plaats van de ontwikkeling van nierinsufficiëntie.324
Het is bekend dat verhoogde homocysteïnespiegels worden veroorzaakt door statinetherapie, met de mogelijke uitzondering van gemfibrozil. Hyperhomocysteïnemie is een onafhankelijke risicofactor voor hart- en vaatziekten.325 De verhogingen variëren van 20% tot 50%.326 Het mechanisme waardoor dit optreedt is niet bekend.
Het aantal witte bloedcellen kan dalen bij patiënten die medicijnen met een fibrozil-derivaat gebruiken. Met behulp van een chemoluminescentietest heeft een groep onderzoekers vastgesteld dat een enkele therapeutische dosis gemfibrozil de productie van reactieve zuurstofsoorten in bloedfagocyten sterk verhoogt. Dit kan het leukopenie-fenomeen verklaren.327
Andere bijwerkingen van de derivaten van voedingszuur zijn vermoeidheid, duizeligheid, hoofdpijn, misselijkheid, braken, diarree en constipatie.
HMG-CoA-reductaseremmers belemmeren, zoals hun naam al aangeeft, het enzym dat betrokken is bij de snelheidsbeperkende stap in de cholesterolsynthese. Verschillen in de zijketens van deze overigens gelijksoortige moleculen beïnvloeden hun lipofiliteit. Zij worden gemetaboliseerd door CYP3A4 en voornamelijk uitgescheiden in de gal. Het totale serumcholesterol en het LDL-cholesterol worden beide verlaagd. In sommige studies, maar niet in andere, is aangetoond dat de serumspiegels van ubiquinon aanzienlijk dalen.328,329 Ubiquinon, ook bekend als co-enzym Q10, is een antioxidant en membraanstabilisator die nodig is voor de mitochondriale ademhaling. Mevalonzuur is een precursor voor ubiquinone en ook voor cholesterol.330 Behandeling met een HMG-CoA reductase remmer zou daarom theoretisch de productie van ubiquinone en ook van cholesterol remmen. Een tekort hieraan is voorgesteld als een oorzaak voor de nadelige effecten van de statines.331 De ubiquinone-spiegels in de spieren waren echter juist verhoogd.332 Een ander voorgesteld mechanisme voor de nadelige effecten van de statines is de verlaging van het cholesterolgehalte, dat zelf nodig is voor veel biochemische functies.333
Myalgie, myopathie en rhabdomyolyse, met de mogelijkheid van nierfalen en hyperkaliëmie, zijn de belangrijkste nadelige effecten. Het risico hierop is groter als de patiënt een salpeterzuurderivaat of nicotinezuur gebruikt, die dit effect ook kunnen hebben. Eén geneesmiddel in deze klasse, cerivastatine, werd uit de handel genomen wegens bezorgdheid over een hoge incidentie van rhabdomyolysis. De totale incidentie van myopathie is echter slechts 1,2 per 10.000 patiëntenjaren.334 Verhoogingen van de leverfunctietests komen bij een minderheid van de patiënten voor. De incidentie is ongeveer 2% tot 3%, en kan dosisafhankelijk zijn. Hepatotoxiciteit is uiterst zeldzaam.335 Veranderingen van het zenuwstelsel, waaronder kousenbandneuropathie, verwardheid, geheugenstoornissen en hoofdpijn, zijn gerapporteerd.336 Het relatieve risico voor definitieve gevallen van polyneuropathie is geschat op 14,2 in een case control studie. Bij patiënten die langer dan 2 jaar een statine gebruiken, stijgt het relatieve risico tot 26,2.337 De oorzaak van deze effecten is niet opgehelderd, hoewel enig in vitro onderzoek suggereert dat simvastatine neurotoxisch is.338 Colitis is in verband gebracht met HMG-CoA-reductaseremmers in uiterst zeldzame gevallen. Men denkt dat up-regulering van stikstofoxide synthase en cytokineproductie de oorzaak kan zijn, maar verder onderzoek is nodig om een oorzakelijk verband vast te stellen.339 Bij acute overdosering is tot 6 g ingenomen zonder nadelige gevolgen.3 In de literatuur zijn geen toxische overdoseringen gerapporteerd.
Nicotinezuurtherapie verlaagt het gehalte aan triglyceriden, LDL en totaal cholesterol, en verhoogt het HDL-cholesterolgehalte. Het werkingsmechanisme is nog niet volledig opgehelderd. Voorgestelde werkingsmechanismen zijn onder meer remming van de synthese van apolipoproteïne B-100,340 opregulering van de lipoproteïnelipase-activiteit,341 en vermindering van de afgifte van vrije vetzuren.342 Niacine is een bestanddeel van de co-enzymen NAD en nicotinamide-adenine-dinucleotidefosfaat (NADP), die essentieel zijn voor redoxreacties in talrijke weefsels.343
Bijwerkingen zijn onder meer atriale aritmie, met een incidentie van 4,7%, vergeleken met 2,9% in een groep die placebo kreeg.2,344 Glucosecontrole wordt moeilijker bij diabetici.345 Niacine veroorzaakt ook flushing van de huid door vasodilatatie (niacin flush), vooral wanneer de patiënt wordt blootgesteld aan grote begindoses, totdat plateauserumspiegels worden bereikt.346 Misselijkheid, braken, diarree en peptische ulcera komen vrij vaak voor. Pruritus kan invaliderend zijn. Er zijn verhogingen van leverfunctietests gedocumenteerd, waaronder enkele gevallen van fulminante levernecrose.347 Er zijn momenteel drie preparaten beschikbaar: met onmiddellijke afgifte (IR), met verlengde afgifte (ER), en met verlengde afgifte (SR). Hepatotoxiciteit komt vaker voor bij het SR-preparaat, terwijl flushing-symptomen en GI distress minder vaak voorkomen.348 ER-preparaten geven minder flushing dan het IR-preparaat en minder levercomplicaties dan de SR-preparaten.349 De verschillen in bijwerkingen tussen de preparaten zijn een functie van het metabolisme van het geneesmiddel. Het IR-preparaat wordt voornamelijk geconjugeerd; het SR-preparaat wordt voornamelijk gemetaboliseerd via de nicotinamideleiding; het ER-preparaat is een evenwicht tussen beide.350 De presentatie van hepatotoxiciteit is er een van hepatocellulaire dood, en kan zelfs hepatobiliaire neoplasie nabootsen.351 Dosisgerelateerde en omkeerbare visuele veranderingen, zoals verminderd gezichtsvermogen of paracentraal scotoma, zijn in een paar gevallen waargenomen. Bij onderzoek kan cystoïd maculair oedeem worden gezien.352,353 In de SR-formulering is de toediening van niacine in verband gebracht met een kleine daling van het aantal bloedplaatjes en een stijging van de protrombinetijd.2
E acute overdosering is beperkt, maar toxiciteit omvat blozen, huiduitslag, pruritus, hepatotoxiciteit, en melkzuur- en aniongap acidosen.3,354,355
Ezetimibe is een nieuw lipidenverlagend middel dat bekend staat als een selectieve cholesterolabsorptieremmer. Het belemmert de absorptie van cholesterol uit de voeding en uit de gal via de borstelgrens van de darm.356 Het lijkt geen significant effect te hebben op de absorptie van voedingsstoffen of vitaminen. Het wordt in de darmwand glucuronideerd, en de moederstof en de metaboliet ondergaan enterohepatische recirculatie.357 In klinische onderzoeken zijn uiteenlopende bijwerkingen gemeld, zoals vermoeidheid, hoofdpijn, sinusitis, diarree, virale infecties, smaakafwijkingen en verhoging van transaminasen. De frequentie van deze effecten in de placebogroep was echter vrijwel identiek.358 Gegevens over acute overdosering zijn niet beschikbaar. De verwachte toxiciteit is laag, gebaseerd op het werkingsmechanisme en het metabolisme.