Abonneer
Klik hier om uw email alerts te beheren
Klik hier om E-mail Alerts te beheren
Terug naar Healio
Terug naar Healio
De door Cuba ontwikkelde immunotherapie CIMAvax-EGF in combinatie met nivolumab bleek veilig voor patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker, volgens de resultaten van het eerste deel van een fase 1/fase 2-studie.
De combinatie bleek ook doeltreffender dan een van beide middelen alleen.
“Dit is een kleine studie en we zullen moeten verifiëren of deze conclusies kloppen wanneer we verder gaan met onze fase 2-studie, maar deze vroege aanwijzingen van klinische activiteit moedigen ons aan om door te gaan met het onderzoeken van deze combinatiebenadering,” zei hoofdonderzoeker Grace Dy, MD, divisiehoofd voor thoracale oncologie in het Roswell Park Comprehensive Cancer Center, in een persbericht.
Onderzoekers in Cuba ontwikkelden CIMAvax, een recombinante anti-humane epidermale groeifactor immunotherapie. Uit daar uitgevoerde studies bleek een overlevingsvoordeel voor patiënten met gevorderd NSCLC die CIMAvax kregen als onderhoudstherapie na combinatiechemotherapie.
CIMAvax wordt nu in de Verenigde Staten onderzocht als onderdeel van een samenwerking tussen Roswell Park en het Centro de Inmunología Molecular (CIM) in Havana.
In het dosis-escalatie fase 1 gedeelte van hun studie evalueerden Dy en collega’s CIMAvax in combinatie met het anti-PD-1 antilichaam nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb), een standaardtherapie voor behandelingsresistente of terugkerende NSCLC.
Onderzoekers namen 13 patiënten (mediane leeftijd, 58 jaar; range, 46-69) met gevorderde ziekte op. Alle patiënten waren eerder behandeld, maar hadden nog geen immunotherapie gehad.
Dy en collega’s onderzochten intramusculaire CIMAvax op twee dosisniveaus (1,2 mg en 1,4 mg) die om de 2 weken werden toegediend gedurende vier doses in de inductiefase, en vervolgens maandelijks tijdens de onderhoudsfase. Patiënten kregen ook elke 2 weken 240 mg IV nivolumab.
De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie, ernstige toxiciteit of intrekking van toestemming.
De veiligheid en de bepaling van een aanbevolen fase 2-dosis dienden als primaire doelstellingen. Secundaire doelstellingen waren tumorrespons en correlatieve markers van immuunrespons.
Geen enkele patiënt ervoer levensbedreigende bijwerkingen die toe te schrijven waren aan de combinatie. Bij één patiënt werd graad 3 myocarditis toegeschreven aan nivolumab.
Vier van de 12 patiënten die ten minste twee doses nivolumab en CIMAvax kregen, bereikten een gedeeltelijke respons. Drie van de vier responders hadden een PD-L1 tumor proportie score van minder dan 1%; een vierde had een PD-L1 tumor proportie score van meer dan 50%.
HemOnc Today sprak met Dy over de veiligheidsresultaten waargenomen in het fase 1 deel van de studie, de vroege indicatie van werkzaamheid, en wat onderzoekers van plan zijn te beoordelen in het fase 2 deel van de studie.
Vraag: Waarom is CIMAvax zo spannend?
Antwoord: Als je de traditionele therapeutische ontwikkeling van kankervaccins voor veel kankersoorten volgt, waaronder longkanker, is het veld belaagd met veel mislukkingen, deels omdat deze vaccins werden ontworpen om T-celreacties te stimuleren tegen specifieke antigenen die op kankercellen worden gevonden. Maar toen de CIM-groep deze specifieke immunotherapie ontwikkelde – die op unieke wijze is ontworpen om een antilichaamrespons te stimuleren om een belangrijke kankergerelateerde groeifactor, EGF, te neutraliseren en uit te putten – waren zij in staat om overlevingsvoordelen aan te tonen die traditionele therapeutische kankervaccins waren misgelopen.
V: Hoe wordt het Roswell Park-onderzoek uitgevoerd?
A: De eerste stap was ervoor te zorgen dat de combinatie van deze twee geneesmiddelen, die afzonderlijk veilig lijken te zijn, geen ongewone bijwerkingen zou hebben. Het tweede doel is om de effectiviteit van de combinatie vanuit twee gezichtspunten te bekijken. Ten eerste willen we zien of nivolumab de respons op CIMAvax verbetert. De andere vraag is of deze twee therapieën tot een beter kankerbestrijdend effect leiden. Dat zal in het fase 2-gedeelte aan de orde komen.
V: Kunt u een overzicht geven van de veiligheidsresultaten die u met deze combinatie hebt waargenomen?
A: De meest voorkomende bijwerkingen waren milde, graad 1 pijn in het injectiegebied. Sommige patiënten hadden rillingen, koorts en griepachtige verschijnselen. Eén patiënt kreeg myocarditis een week na ontvangst van één dosis nivolumab en één dosis van het vaccin. De patiënt werd uit de studie gehaald en overleed helaas aan kankerprogressie. Een post-mortem onderzoek toonde hartmetastasen, en onze conclusie is dat dit incident een on-target effect van nivolumab vertegenwoordigde.
Tijdens het begin van deze studie wisten we dat er een mogelijkheid was dat CIMAvax een verhoogde frequentie van huiduitslag of diarree zou kunnen veroorzaken op basis van de betrokken pathway, maar tot nu toe hebben we dat niet gezien. We zullen meer informatie over het veiligheidsprofiel krijgen uit het fase 2 gedeelte, wanneer grotere aantallen patiënten worden geïncludeerd.
V: Kunt u iets meer zeggen over de resultaten op het gebied van werkzaamheid?
A: We zijn altijd blij als we goede signalen zien, maar het is misschien te voorbarig om te zeggen dat we echte, goede resultaten zien. De aanvankelijke kleine steekproef was niet echt groot genoeg om ons met vertrouwen te vertellen hoe robuust of hoe waarheidsgetrouw onze waarneming is, maar we waren toch blij om een hint van activiteit te zien. De echte analyse van de werkzaamheid zal plaatsvinden in fase 2, die net van start is gegaan. Hierbij wordt nivolumab gebruikt volgens het oorspronkelijke door de FDA goedgekeurde schema, gevolgd door CIMAvax van 2,4 mg, verdeeld over vier injecties voor de inductiefase, gevolgd door een-maandelijkse injecties.
V: Wat hoopt u te vinden in het fase 2-gedeelte van het onderzoek?
A: We zullen kijken naar de uitgangsniveaus van de epidermale groeifactor en vaststellen welke groep patiënten het meeste voordeel heeft. We hopen ook te ontdekken of er andere markers voor respons zijn. We verzamelen bloed- en tumormonsters zodat we deze kunnen analyseren op eventuele verbanden die zouden kunnen verklaren welke patiëntengroepen het meeste voordeel hebben van de combinatie. De meerderheid van de patiënten die zich voor onze studie inschrijven, zal lage PD-L1-niveaus hebben, omdat degenen die hoge niveaus hebben, zullen worden behandeld met standaard pembrolizumab (Keytruda, Merck). Patiënten in deze studie zullen een lagere verwachte respons hebben, en we hebben ingebouwde statistische methoden om hiermee rekening te houden.
V: Kunt u, vooruitkijkend, het potentieel van CIMAvax beschrijven, zowel als onderdeel van de behandeling van longkanker als van een kankerpreventiestrategie?
A: Voor personen met een hoog risico op longkanker is het zeker interessant om de mogelijkheid te onderzoeken dat CIMAvax het optreden of terugkeren van kanker kan voorkomen, en een van mijn collega’s van Roswell Park is bezig met het opzetten van een studie om precies dat te doen. We zullen ook moeten zien hoe immuuncheckpointremmers zullen worden gepositioneerd in de adjuvante setting voor patiënten met longkanker. Er zijn veel lopende trials in deze adjuvante setting, dus als er een signaal is dat immunotherapie gunstig kan zijn, zullen we kijken hoe we CIMAvax in deze setting kunnen opnemen.- door Joe Gramigna
Voor meer informatie:
Grace Dy, MD, is te bereiken op [email protected].
Referentie:
Dy G, et al. Abstract P2.04-26. Gepresenteerd bij: International Association for the Study of Lung Cancer’s World Conference on Lung Cancer; 23-26 sept. 2018; Toronto.
Disclosure: Dy meldt geen relevante financiële onthullingen.
Abonneer
Klik hier om uw email alerts te beheren
Klik hier om E-mail Alerts te beheren
Terug naar Healio
Terug naar Healio
