Updated: Aug 2014
Posted: Juli 2004
Prof. Dr. Ulf Darsow
Prof. Dr. Kilian Eyerich
Prof. Dr. Johannes Ring
Dept. Dermatologie en Allergie Biederstein, Technische Universität München
München, Duitsland
definitie
Eczema (E) (ook wel atopische dermatitis (AD) genoemd) is een inflammatoire, chronisch recidiverende, niet-besmettelijke en extreem pruritische huidziekte. De discussie over de pathogenese van deze ziekte wordt weerspiegeld door de verschillende namen die eraan gegeven zijn (“prurigo Besnier,” “neurodermitis,” “endogeen eczeem,” etc.). Atopie is een opvallend vaak voorkomend verschijnsel bij deze patiënten. De nomenclatuurwerkgroep van de Europese Academie voor Allergologie en Klinische Immunologie (EAACI) heeft voor deze ziekte de term Atopisch Eczeem/Dermatitis Syndroom (AEDS) voorgesteld, omdat IgE niet bij alle patiënten een eerste vereiste is. De “Nomenclature Task Force 2003” van de Wereld Allergie Organisatie heeft aanbevolen dat onder de overkoepelende term dermatitis, eczeem nu de overeengekomen term is ter vervanging van de overgangsterm atopisch eczeem/dermatitis syndroom (AEDS). Atopisch eczeem is eczeem met aantoonbare IgE-associatie
Epidemiologie en classificatie
Met een prevalentie van 2-5% (bij kinderen en jongvolwassenen ongeveer 10%) is atopisch eczeem een van de meest geziene dermatosen. De “atopische ziekten” E, allergische bronchiale astma en allergische rhinoconjunctivitis zijn bekend. Een multifactoriële eigenschap, met genloci op verschillende chromosomen, is door verschillende groepen voorgesteld. De concordantie van AE bij monzygote tweelingen is 75-85%, bij dizygote tweelingen 30%. De genetische predispositie werkt immunologisch en orgaanspecifiek. Daarnaast kunnen omgevingsfactoren de ontwikkeling van allergieën vergroten of verkleinen. De eerste en belangrijkste stap is blootstelling aan een allergeen. De lange en vaak onvolledige progressie van genetische vatbaarheid via IgE-gemedieerde overgevoeligheid naar hyperreactiviteit van huid en slijmvlies, en uiteindelijk de manifestaties van een allergische ziekte, wordt gemoduleerd door omgevingsfactoren.
De moderne moleculaire genetica heeft het mogelijk gemaakt om bepaalde genloci te koppelen aan verschillende klinische fenotypes. De zoektocht naar een atopie-gen heeft duidelijk gemaakt dat E op polygene wijze wordt overgeërfd, waarbij veel genen betrokken zijn, en heeft zelfs bewijs opgeleverd voor genomische inprenting, aangezien de invloed van de moeder groter is dan die van de vader. Genomische regio’s die verband houden met E vertonen slechts een beperkte overlap met astma, maar sommige vallen samen met regio’s die gevoelig zijn voor psoriasis. Een dergelijke regio op chromosoom 1 staat bekend als het epidermale differentiatiecomplex, een cluster van genen en genfamilies die tot expressie komen in het terminaal differentiërende epitheel. In 2006 werd een doorbraak bereikt in de genetica van E met de identificatie van ‘loss-of-function’ mutaties in het EDC-gen filaggrine, die ichtyosis vulgaris veroorzaken en een aanzienlijk risico inhouden om E te ontwikkelen, vooral in een vroeg stadium met persisterende sensibilisatie. Filaggrine is een belangrijk eiwit bij de vorming van de epidermale barrière door binding aan en aggregatie van het keratine-cytoskelet. Deze bevindingen onderstrepen het belang van de huidbarrière bij het voorkomen van allergische reacties en geven aanleiding tot het concept dat het primaire defect in E een falen van de huidbarrièrefunctie is, waardoor een abnormaal verhoogde cutane presentatie van antigenen, allergenen en chemicaliën aan het immuunsysteem mogelijk wordt.
Bij veel patiënten met eczeem spelen IgE-gemedieerde allergische reacties een pathofysiologische rol. Er zijn echter ook patiënten bij wie niet-specifieke factoren zoals irriterende stoffen of psychosomatische invloed van groot belang blijken te zijn. Een zorgvuldige allergiediagnose is dus verplicht bij patiënten met E. De klinische relevantie van een bepaalde allergische sensibilisatie moet bij elk individu geëvalueerd worden.
Symptomen en tekenen, Differentiële diagnose
Vaak beginnend met het klinische teken dat bekend staat als “wiegmuts” na de eerste 8-12 weken van het leven, breidt de ziekte zich uit naar het gezicht en de strekzijden van armen en benen van peuters, met uitgebreide oozing en korstvorming. Later ontwikkelt zich het typische voorkeurspatroon met eczemateuze huidlaesies van de buigingen, hals en handen, gepaard gaande met een droge huid, zowel als subjectieve indruk als meetbaar transepidermaal waterverlies. Lichenificatie is een gevolg van krabben en wrijven, en bij volwassenen kan dit ook resulteren in geëxcorideerde knobbeltjes, de “prurigo vorm” van E. Nieuwe exacerbaties beginnen vaak zonder duidelijke symptomen behalve toegenomen jeuk (soms gelokaliseerd). Dit wordt gevolgd door erytheem, papels en infiltratie. Acute E wordt histopathologisch gekenmerkt door acanthosis, hyperkeratosis, parakeratosis, spongiosis, exocytosis en een spaarzaam lymfohistiocytair infiltraat. Chronisch korstmosferische laesies vertonen acanthose, hyperkeratose, parakeratose, een dicht dermaal mononucleair infiltraat, toename van het aantal mestcellen en capillairen, vergroting van de capillaire wanden met endotheelhyperplasie, en fibrose. Deze kenmerken zijn echter niet specifiek voor E. Daarom vormen eczemateuze huiduitslag van verschillende oorsprong de belangrijkste differentiële diagnose voor E.
Aangezien er geen laboratoriummarker is die specifiek is voor de ziekte, zijn “stigmata” en minimale manifestaties van E van diagnostische betekenis gebleken. De klinische diagnose kan worden gesteld door het aantreffen van vier van de in tabel 1 genoemde criteria.
Tabel 1
Clinische diagnose van Eczeem: Vier criteria zijn voldoende
- Eczemateuze huidlaesies (leeftijdsafhankelijk)
- Vroeg begin en typische lokalisatie van de huidlaesies naar leeftijd
- Pruritis
- Stigmata van atopie
- Persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van atopie
- IgE gemedieerde sensibilisatie (aangetoond door huidpriktest serum IgE meting)
Tabel 2
Stigmata van atopie
- Droge huid
- Hyperlineariteit van handpalmen en voetzolen
- Lineaire groeven van vingertoppen
- Hertoghe’s sign (hypodense laterale wenkbrauwen)
- Korte afstand tussen hoofdhuid haargroei in de temporale haarlijn en wenkbrauwen
- Periorbital schaduw (halo)
- Vertraagde blanchering na intracutane injectie van acetylcholine
- Witte dermatografie
Dennie-Morgan plooi (atopie plooi, verdubbelde intraorbitale plooi)
Oorzaken en pathofysiologie
E is gebaseerd op complexe interacties van genetische predisposities, omgevingsfactoren, en immuundysregulatie. De klinische kenmerken van E worden grotendeels verklaard door twee hoofdkenmerken:
Verstoorde epidermale barrière
Een ernstig verstoorde epidermale barrière leidt enerzijds tot een droge huid als gevolg van een hoog transepidermaal waterverlies en anderzijds tot een versterkte penetratie van irriterende stoffen en allergenen in de huid. De verstoring van de epidermale barrière kan worden veroorzaakt door genetische veranderingen, zoals null mutaties in het gen filaggrine, die sterk predisponeren voor de ontwikkeling van E of ichthyosis. Filaggrine komt tot expressie in de bovenste lagen van het stratum corneum en wordt gecodeerd binnen het epidermale differentiatiecomplex (EDC). Ook andere genen van het EDC, zoals hornerine, kunnen in verband worden gebracht met de ontwikkeling van E.
Naast genetische bepaling hangt de epidermale barrièrefunctie ook af van het immuunsysteem. Aangetoond is dat Th2-cytokinen zoals IL-4 de expressie van filaggrine en S100-eiwitten remmen en zo de epidermale barrière aantasten. Mechanische (krabben) of fysieke (warm water, UV-blootstelling, zweten) irritatie verzwakt de epidermale barrière verder.
Gewijzigde immuunrespons, allergie en verminderde aangeboren immuniteit E wordt typisch gekenmerkt door een Th2 gedomineerde immuunrespons, zowel in de huid als in de circulatie. Dit geldt vooral voor atopische E (vroeger extrinsieke atopische E genoemd), maar ook voor andere soorten E zoals niet-atopische E (vroeger intrinsieke atopische E genoemd), allergische contactdermatitis, en nummulaire of dishydrotische E. De Th2 overheersing is gedeeltelijk gebaseerd op genetische predispositie (bv. mutaties in de IgE-receptor of de Th2-inducer TSLP) en/of op de aard van het antigeen dat een immuunreactie veroorzaakt. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat bijvoorbeeld van pollen afgeleide stoffen met een laag moleculair gewicht een Th2-immuunreactie bevorderen.
In lymfoïd weefsel induceren Th2-cellen de productie van IgE-antilichamen door plasmacellen. Verhoogd totaal en allergeenspecifiek IgE is een typisch kenmerk van atopische E, ook al houdt het hoogstwaarschijnlijk geen direct verband met de ontwikkeling van E in de meeste gevallen van volwassen E. Daarentegen veroorzaken type I allergische reacties met voedselallergeenspecifiek IgE regelmatig E exacerbaties bij jonge kinderen. De meest voorkomende allergenen zijn melk, ei, pinda’s, soja en granen. Deze allergieën gaan meestal verloren tijdens de schoolleeftijd. Bij volwassenen kan een subpopulatie van E-patiënten ook reageren met exacerbatie op sommige allergenen, meestal op aeroallergenen zoals huisstofmijt of pollen. De atopie-patch-test kan helpen om deze patiënten te identificeren.
E-patiënten met bekende allergie-gedreven exacerbatie moeten over het algemeen het contact met de uitlokkende stoffen vermijden of verminderen. Daarentegen zijn er tot nu toe geen aanwijzingen dat niet-sensibiliserende E-patiënten baat hebben bij primaire preventie (b.v. een dieet tijdens de zwangerschap of de vroege kinderjaren).
In de huid induceren Th2-cellen een ontstekingsreactie waarbij mestcellen en eosinofiele granulocyten betrokken zijn. Belangrijk is dat Th2-cytokinen, zoals IL-4, IL-5 en IL-13, de inductie van een adequate aangeboren immuunrespons van epitheelcellen belemmeren. Dit is de reden waarom E-patiënten lagere hoeveelheden antimicrobiële peptiden in de huid vertonen dan bijvoorbeeld psoriasispatiënten. De verminderde aangeboren immuniteit verklaart waarom de huid van bijna alle E-patiënten vaak gekoloniseerd is met Staphylococcus aureus. Er bestaat een correlatie tussen het aantal stafylokokken en de ernst van E, waarschijnlijk als gevolg van het vrijkomen van exotoxinen zoals stafylokokken enterotoxine A/B. Ook andere micro-organismen zoals de gist Malassezia furfur (vroeger Pityrosporum ovale of orbiculare genoemd) of het Molluscum contagiosum virus worden regelmatig op E huid aangetroffen. Primaire infecties met herpes simplex virus (E herpeticum) zijn vaak ernstig bij atopische E patiënten en vereisen ziekenhuisopname.
Naast het verminderen van de epidermale immuniteit, verminderen Th2 cellen ook de epidermale barrièrefunctie verder door remming van genen die behoren tot de EDC (bijv.Terwijl acute E laesies geïnfiltreerd worden door een grote meerderheid van Th2 cellen, worden meer chronische laesies gekarakteriseerd door een bredere immuunrespons van voornamelijk Th1, Th2, en Th22 cellen. In lijn met deze observatie zijn de klinische kenmerken van acute versus chronische E opvallend verschillend, maar de verminderde epidermale barrièrefunctie met droogheid van de huid en de kolonisatie van de huid met extracellulaire micro-organismen worden voortdurend waargenomen in alle stadia van E.
Co-factoren van pathologie: irriterende stoffen en psychoneuro-immunologie
De droge huid met verminderde epidermale barrièrefunctie veroorzaakt een niet-specifieke overgevoeligheid van de huid voor allerlei irriterende factoren. Het gaat hierbij om stoffen met irritatiepotentieel (bijv. citrusvruchten, ruwe wollen kleding, tabaksrook) en fysische factoren (zweten, koude, warmte, uitgebreid wassen).
Het lijdt geen twijfel dat de psychologie grote invloed heeft op E, en de meeste patiënten melden dat stress leidt tot verergering van de ziekte. Het gebied van de psychoneuro-immunologie ontwikkelt zich snel en de eerste theorieën melden een functionele en morfologische interactie van mestcellen, neuropeptiden, en zenuwvezels. Het is ook bekend dat de meeste E-patiënten minder reageren op β-adrenerge en meer op α-adrenerge of cholinerge stimuli, wat gedeeltelijk het witte dermografisme verklaart dat wordt waargenomen na mechanische provocatie van de huid.
Het is momenteel onderwerp van discussie of psychiatrische en/of psychosomatische ziekten geassocieerd zijn met E. Terwijl eerste studies een associatie meldden met aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit bij kinderen, gaat het huidige concept ervan uit dat concentratieproblemen bij kinderen secundair zouden kunnen optreden als gevolg van de permanente en kwellende jeuk en het slaapverlies. Jeuk en sociaal stigma zijn ook de twee belangrijkste verklaringen waarom E-patiënten lijden aan een sterk verminderde levenskwaliteit.
Increased IgE production, role of allergy
IgE antibodies and positive Atopy Patch Test have been found in the majority of adult patients with AE. Het ontstekingsinfiltraat in AE-laesies bestaat voornamelijk uit CD4+ T-lymfocyten, en een correlatie met de ziekteactiviteit kan worden aangetoond aan de hand van de verhouding geactiveerde en niet-geactiveerde CD4+ cellen. In de vroege laesies overheersen Th2 cellen, later in de meer chronische fase Th1 cellen.
Meer dan bij andere allergische ziekten wordt E gekarakteriseerd door verhoogde serum IgE spiegels. T-cellen spelen een belangrijke rol bij de regulering van de IgE-productie. Het Th2-subtype dat de cytokines IL-4, IL-5 en IL-13 uitscheidt, is het belangrijkst. Het werkt via de MHC-II en de T-celreceptor en met co-stimulerende moleculen om een isotype-switch in B-cellen te induceren en IgE te produceren. Hoewel Th2-reacties cruciaal zijn voor het uitlokken van reacties, kunnen bij chronische huidlaesies Th1-reactiepatronen worden waargenomen.
Cel-gemedieerde disfunctie
Aangezien patiënten met E vatbaar zijn voor het ontwikkelen van een verscheidenheid aan infectieziekten van schimmel-, virale of bacteriële oorsprong zoals candidosis, E herpeticum (Kaposi´s varicelliforme eruptie), of stafylokokken impetigo, is een defecte cellulaire immuniteit verdacht. De hypothese van een lagere prevalentie van T-cel-gemedieerde contactallergie bij E is echter in twijfel getrokken. Bij E-patiënten wordt een hogere prevalentie van contactallergie gevonden dan bij een normale populatie. Integendeel, deze patiënten vertonen een ander contactallergenspectrum in vergelijking met individuen zonder de atopische constitutie (metaalallergie vaker; lanoline, parfum, etc. minder vaak).
Dysregulatie van het autonome zenuwstelsel
In reactie op verschillende farmacologische stimuli vertoont een substantieel deel van de patiënten met E een verlaagde α-adrenerge en een verhoogde β-adrenerge of cholinerge reactiviteit. Klinisch kunnen de witte dermatografie en sommige psychosomatische interacties gedeeltelijk worden verklaard door deze onevenwichtigheid, die ook aanleiding geeft tot een verhoogde vrijgave van vasoactieve mediatoren, bv, histamine en leukotriënen, na adequate stimulatie.
Voedselallergie en andere niet-allergische voedselovergevoeligheid
Een verergering van atopische E door voedsel bij voedselallergische patiënten is herhaaldelijk gerapporteerd, waarbij de overgrote meerderheid van de gevallen bij kinderen werd gezien. Hiermee moet rekening worden gehouden bij de behandeling van E wanneer er een voorgeschiedenis van voedselallergie is, of wanneer conventionele behandelingsmaatregelen niet effectief zijn. Hoewel de IgE-gemedieerde reacties de meest voorkomende zijn, kan een niet-immunologische overgevoeligheidsreactie op levensmiddelenadditieven AE in sommige gevallen ook verergeren. Een passende diagnose van de vermoedelijke voedselallergie moet worden gesteld.
Aëroallergenen
Sommige patiënten met atopische E lijden aan exacerbaties van hun huidlaesies na contact met bepaalde aëroallergenen, bv. huisstofmijt, pollen of dierlijke huidschilfers, en verbeteren nadat de juiste vermijdingsstrategieën zijn toegepast. Bij bepaalde patiënten kunnen E huidlaesies worden geïnduceerd door epicutane patch tests met aeroallergenen, b.v. huisstofmijt. De term “atopie patch test” (APT) is voorgesteld voor deze testprocedure.
Huidbarrière
Het klinische uiterlijk van E ontstoken laesies die ontstaan op een droge, schilferige huid duidt op een verstoorde huidbarrièrefunctie. Een verhoogd transepidermaal waterverlies (TEWL) en een verlaagd vochtgehalte aan het huidoppervlak zijn fysische parameters die rechtstreeks op deze verstoorde barrièrefunctie wijzen. De barrièrefunctie wordt in stand gehouden door het stratum corneum dat een ononderbroken vel vormt van afwisselend squamae, dit zijn met eiwitten verrijkte corneocyten die zijn ingebed in een intercellulaire matrix, die hoofdzakelijk bestaat uit apolaire lipiden die zich als lamellaire vellen hebben ontwikkeld. Zelfs de onaangetaste huid van E-patiënten wordt gekenmerkt door duidelijke verschillen in de lipidensamenstelling van het huidoppervlak, vooral in de ceramidefractie.
Microbiële kolonisatie
Bij sommige patiënten met E treden ingrijpende veranderingen in de huidflora op en het pathogene belang van microbiële organismen wordt onderkend. Malassezia furfur en Staphylococcus aureus lijken een belangrijke rol te spelen. S. Aureus is verantwoordelijk voor een bekende, vaak vrij dramatische complicatie van E, genaamd “geïmpetiniseerde E”, waarvoor systemische antibacteriële behandeling nodig is, en daarnaast kan S. aureus optreden als een persistent allergeen dat de productie van IgE-antilichamen stimuleert, of als een irriterende stof met ontstekingspotentie wanneer hij de atopische huid koloniseert. De ontstekingsreactie kan worden veroorzaakt door de productie van enterotoxinen, mogelijk met superantigene effecten. Meer dan 50% van de S. aureus isolaten gekweekt van patiënten met E hebben het vermogen om deze enterotoxinen te produceren. Er wordt gespeculeerd dat staphylococcocale superantigenen, wanneer ze vrijkomen in de epidermis, een duidelijke immuunstimulatie veroorzaken. Er is aangetoond dat stafylokokken-enterotoxine B dermatitis kan uitlokken na aanbrenging op een intacte normale of intacte atopische huid. Het is waarschijnlijk dat verminderde aangeboren immuunresponsen, bijvoorbeeld verminderde vorming van antimicrobiële peptiden zoals defensines, aanleiding geven tot verhoogde microbiële kolonisatie.
Psychosomatische factoren
De ernst van pruritus bij E is beschreven als direct gerelateerd aan de ernst van depressieve symptomen. Verhoogde jeuk en zweten in lichenified huidgebieden, na emotionele stimuli, kan worden geregistreerd door psychofysiologische methoden. Onderzoek van ouder-kind relaties heeft verschillende emotionele reacties van zieke kinderen in vergelijking met controles aangetoond. Verhoogde “angstscores” op persoonlijkheidsvragenlijsten van patiënten met E zijn door verschillende onderzoekers gerapporteerd. Het is niet zeker of deze bevindingen van invloed zijn op de etiologie van E, aangezien zij ook het gevolg kunnen zijn van het langdurige proces van omgaan met de chronische ziekte dat de patiënt en zijn gezin doormaken. Er is aangetoond dat stressvolle emotionele gebeurtenissen aan de verslechtering van E-symptomen voorafgaan en er niet op volgen. Partnerconflictsituaties bij de ouders worden in verband gebracht met een hoger risico op E bij de nakomelingen. Verder onderzoek op het gebied van de psychoneuro-immunologie kan licht werpen op de redenen voor de tegenstrijdige resultaten.
Behandeling
Het concept van patiëntenbehandeling van eczeem is gebaseerd op patiënteneducatie, die tot doel heeft een voortdurende samenwerking tussen arts en patiënt bij de behandeling van deze chronische ziekte tot stand te brengen, en ook de psychologische aspecten van eczeem aan te pakken. “Eczeem school” programma’s zijn met succes geïntroduceerd in vele landen.
Symptomatische behandeling omvat frequent gebruik van verzachtende middelen om de verstoorde epidermale barrière te herstellen, oliebaden en topische toepassing van vochtinbrengende middelen, b.v. ureum. Bij de ontstekingsremmende behandeling wordt gebruik gemaakt van topische steroïden en calcineurineremmers, antiseptica, wet-wrap verbanden in acute gevallen, en orale antihistaminica. UV-therapie, met name de lange golf UVA-therapie, is bij veel patiënten nuttig gebleken. Indien geïndiceerd wordt ook een topische antischimmelbehandeling (voor dermatitis van hoofd en nek) of systemische antibiotica (voor de behandeling van impetiginisatie) gegeven. In ernstige gevallen is het gebruik van systemische immunosuppressiva, zoals cyclosporine, geïndiceerd.
Preventie
Aanbevelingen voor primaire preventie bij kinderen met een verhoogd risico op atopische aandoeningen stellen borstvoeding tot 4 maanden en late introductie van vast voedsel voor. Richtlijnen bevelen het vermijden van allergenen aan (bv. mijten, huisdieren) hoewel dit een controversieel onderwerp is. In manifest E moeten geïdentificeerde uitlokkende factoren worden vermeden, of kunnen specifieke allergeenvermijdingsstrategieën worden toegepast (b.v. veranderingen in het dieet, beddengoed insluiten tegen huisstofmijtallergenen, huisdieren uit huis plaatsen, klimaattherapie op zeeniveau of grote hoogte, enz.) Preventie van uitdroging van de huid van patiënten met aanleg door crèmes en verzachtende middelen is nuttig ter bescherming tegen herval van de ziekte. Farmacologische preventie door intermitterend gebruik van ontstekingsremmende topicals (steroïden, calcineurineremmers) staat ter discussie en kan in de toekomst een optie zijn.
Verdere lectuur
Ring, J, Ruzicka, T, Przybilla B (Eds). Handbook of Atopic Eczema, 2nd Edition, Springer, Berlin, New York (2006)