Thomas werd geboren in Columbus, Georgia, als oudste van vier meisjes. In 1907 verhuisde haar familie naar Washington, D.C., op zoek naar verlichting van het raciale geweld in het Zuiden. Hoewel gesegregeerd, bood de hoofdstad van het land meer mogelijkheden voor Afro-Amerikanen dan de meeste steden in die jaren.
Als meisje droomde Thomas ervan architect te worden en bruggen te bouwen, maar er waren een eeuw geleden maar weinig vrouwelijke architecten. In plaats daarvan ging ze naar de Howard University, waar ze in 1924 als eerste afstudeerde in de beeldende kunsten. In 1924 begon Thomas aan een 35-jarige carrière als kunstlerares op een middelbare school in D.C. Ze was toegewijd aan haar leerlingen en organiseerde kunstclubs, lezingen en studentententoonstellingen voor hen. Het lesgeven stelde haar in staat om in haar eigen onderhoud te voorzien terwijl ze in deeltijd zelf schilderde.
Thomas’ vroege kunst was realistisch, hoewel haar Howard professor James V. Herring en leeftijdgenoot Loïs Mailou Jones haar uitdaagden om met abstractie te experimenteren. Toen ze zich terugtrok uit het onderwijs en zich full-time op de kunst kon concentreren, ontwikkelde Thomas eindelijk haar kenmerkende stijl.
Ze debuteerde haar abstracte werk in een tentoonstelling op Howard 1966, op 75-jarige leeftijd. Thomas’ abstracties zijn vergeleken met Byzantijnse mozaïeken, de pointillistische techniek van Georges Seurat, en de schilderijen van de Washington Color School, maar toch is haar werk heel eigen.
Thomas werd een belangrijk rolmodel voor vrouwen, Afro-Amerikanen, en oudere kunstenaars. Zij was de eerste Afro-Amerikaanse vrouw die een solotentoonstelling had in het Whitney Museum of American Art in New York, en zij exposeerde haar schilderijen driemaal in het Witte Huis.