Heparines: Clinical Use and Laboratory Monitoring

Monitoring UFH and LMWH Levels and Anti-thrombotic Effects

Omdat LMWH’s overwegend anti-FXa-activiteit hebben, is het aangewezen hun niveaus te controleren wanneer bewaking door een anti-FXa-test nodig is. Met andere woorden, de test die voor de bewaking wordt gebruikt, weerspiegelt de activiteit die verantwoordelijk is voor hun therapeutische effecten in het lichaam. Laagmoleculaire heparines vereisen controle bij patiënten met nierinsufficiëntie (omdat deze geneesmiddelen door de nieren worden geklaard) en bij obese patiënten, jonge kinderen en zwangere patiënten, bij wie de farmacokinetiek en het verdelingsvolume anders zijn dan bij verder gezonde volwassenen. Controle is ook aangewezen wanneer de patiënt niet de verwachte respons krijgt, bijvoorbeeld wanneer een patiënt op een LMWH trombose blijft krijgen.

De situatie is anders met UFH. Laboratoriummonitoring is van groter belang voor een goede uitkomst voor de patiënt, maar is moeilijker te realiseren dan met LMWH.

In de setting van intensieve antistolling, zoals cardio-pulmonaire bypass, is monitoring vereist om 1) zeker te zijn dat een voldoende niveau van antistolling wordt bereikt vóór het begin van de invasieve procedure, en 2) ervoor te zorgen dat de antistolling aan het eind van de procedure wordt teruggedraaid. Het hoge niveau van antistolling dat in deze setting vereist is, maakt de aPTT bijna onleesbaar en nutteloos voor controle. Een ACT (Activated Clotting Time) point-of-care test wordt gewoonlijk voor dit doel gebruikt in de operatiekamer of in de angiografieruimte. Deze kan worden beschouwd als een gedeeltelijke tromboplastinetijd (PTT) in het gehele bloed, die is aangepast om een intense mate van antistolling weer te geven. Aangezien het bloed van de patiënt al anticoagulerend is, wordt er geen extra anticoagulans in het bloed afgenomen. De ACT wordt gestart met reagentia die vergelijkbaar zijn met die welke voor de aPTT worden gebruikt (zoals kaolien), en de stolling wordt gedurende een langere periode gecontroleerd. De streefwaarden worden gewoonlijk plaatselijk op empirische basis vastgesteld, en het klinisch laboratorium voert zelden ACT-tests uit.

De behandeling van veneuze trombo-embolie is de setting waarin de meeste monitoring van heparinetherapie plaatsvindt. De aPTT- en anti-FXa-tests worden over het algemeen voor monitoring gebruikt. Geen van beide geeft echter het antitrombotische mechanisme van UFH in de patiënt weer of geeft rechtstreeks het niveau van actieve geneesmiddelen in het bloed weer. Controle wordt aanbevolen door professionele en accrediterende organisaties om zich ervan te vergewissen dat de UFH-spiegel binnen een therapeutisch bereik ligt en vermoedelijk het risico van herhaling of uitbreiding van trombose minimaliseert. Het idee dat de aPTT-waarde of -ratio de respons op heparinetherapie voorspelt, wordt echter niet ondersteund door een overvloed aan gegevens.

In 1972 rapporteerden Basu en collega’s een retrospectieve analyse van een prospectieve studie die suggereerde dat een aPTT van 1,5-2,5 maal de controlewaarde het risico van recidiverende trombo-embolie verminderde. Ondanks het beperkte bewijs werd het titreren van de heparinedosering tot een aPTT van 1,5-2,5 maal de controlewaarde een aanvaarde praktijk. Het werd echter al snel duidelijk dat als gevolg van de variabiliteit in de gevoeligheid van aPTT-reagentia voor heparine, het gebruik van een vaste aPTT-verhouding voor alle reagentia ongepast was. Dat bereik werd vastgesteld om overeen te komen met een heparineniveau van 0,2-0,4 IE/mL zoals gemeten door een protamine titratie assay van heparine. Vervolgens werd vastgesteld dat 0,2-0,4 IE/mL door protamine-titratie overeenkwam met 0,3-0,7 U/mL door een anti-Xa-activiteitstest. Deze beperkte informatie vormde de basis voor het toewijzen van de therapeutische range van heparine als 0,3-0,7 anti-FXa eenheden heparine/mL.

Enkele, maar niet alle, retrospectieve studies hebben aangetoond dat een subtherapeutische aPTT geassocieerd is met latere trombose. Een gerandomiseerde studie toonde echter aan dat overschrijding van de therapeutische range tijdens behandeling met UFH voor veneuze trombose niet geassocieerd was met een groter risico op bloedingen. Er zijn aanwijzingen dat op het gewicht gebaseerde dosering van heparine veiliger en doeltreffender is dan het gebruik van een vast doseringsschema, met of zonder laboratoriummonitoring. Er zijn dus geen directe klinische gegevens die aantonen dat het aanbevolen streefbereik optimaal is voor de antistolling van heparine of zelfs dat de aPTT zeer goed is in het voorspellen van de veiligheid en werkzaamheid van heparinetherapie.

In een poging om de interlaboratoriumovereenkomst bij de bewaking van UFH te verbeteren, bevelen het College of American Pathologists (CAP) en het American College of Chest Physicians aan dat het therapeutische bereik van de aPTT in elk laboratorium wordt bepaald door correlatie met een directe maat voor de heparineactiviteit, zoals de factor Xa-inhibitie of de protamine-titreringstest. De betreffende paragraaf van de 2009 Hematology and Coagulation Checklist luidt als volgt:

HEM.23476: Is er documentatie dat de op aPTT gebaseerde therapeutische range voor heparine is vastgesteld en gevalideerd met behulp van een geschikte techniek?

1. De aPTT en de heparineactiviteit worden voor elk monster gemeten en het aPTT-bereik wordt berekend door vergelijking met de heparineactiviteit of

2. de aPTT van patiëntenmonsters waarbij de nieuwe partij of aPTT-methode wordt gebruikt, wordt vergeleken met de vorige aPTT-partij. Aanbevolen wordt de eerste methode aanvankelijk te gebruiken om de therapeutische range vast te stellen voordat met het testen van patiënten met een nieuw instrument of een nieuw reagens wordt begonnen, terwijl de tweede methode kan worden gebruikt voor validatie van de therapeutische range bij latere wijzigingen van reagenspartijen. Het is niet de beste praktijk om plasmamonsters te gebruiken waaraan in vitro heparine is toegevoegd om de therapeutische reeks te berekenen, aangezien verschillen in heparinebindende eiwitten in vitro tot overschatting van de therapeutische reeks kunnen leiden.

Het zou handig zijn als we UFH eenvoudig aan plasma konden toevoegen (zoals we hebben gedaan om de in figuur 3 getoonde gegevens te verkrijgen) en de monsters konden gebruiken om de therapeutische reeks te bepalen. Het gebruik van plasma waaraan UFH is toegevoegd, geeft echter andere resultaten dan het gebruik van plasmamonsters van patiënten die het geneesmiddel toegediend hebben gekregen (vergelijk de curven in figuur 3 en figuur 4). Niet alleen is de aPTT bij een gegeven anti-FXa-niveau hoger wanneer UFH gewoon aan het plasma wordt toegevoegd, maar ook is de spreiding van de resultaten veel kleiner. Daarom worden plasmamonsters van patiënten die intraveneus UFH hebben gekregen, gebruikt voor een therapeutisch bereikonderzoek. De monsters worden geanalyseerd op zowel de aPTT als een maat voor de heparineactiviteit. Aangezien voor veel stollingsanalysatoren een anti-FXa assay beschikbaar is, is dit de meest gebruikte activiteitstest. De aPTT- versus anti-Xa-resultaten worden voor elk monster uitgezet zoals aangegeven in figuur 4. De lineaire correlatie tussen de 2 wordt berekend, en de aPTT-waarden die overeenkomen met het therapeutische bereik door de activiteitstest worden bepaald.

Een recente studie suggereerde echter dat bepaling van de therapeutische range door correlatie van de aPTT met een anti-FXa assay de consistentie van resultaten of doseringsbeslissingen niet verbeterde onder 4 CAP-geaccrediteerde laboratoria die deelnamen aan de studie. Bij gebruik van de anti-FXa-correlatiemethode waren de 4 laboratoria het er slechts in 16% van de gevallen over eens of een patiënt zich boven, onder of binnen de therapeutische range bevond. De slechte correlatie tussen de resultaten van de anti-FXa en aPTT-testen droeg aanzienlijk bij tot de discrepanties. De auteurs van die studie suggereerden dat anti-FXa analyses beter zouden kunnen zijn voor het monitoren van UFH therapie. Er zijn echter weinig klinische gegevens beschikbaar die het gebruik van de anti-FXa assays bij de bewaking van UFH ondersteunen.

In één studie werden patiënten met acute veneuze trombo-embolie die dagelijks grote doses UFH nodig hadden, gerandomiseerd naar bewaking door directe anti-FXa-spiegel of protamine-titratie-gerelateerde aPTT. De 2 groepen vertoonden ongeveer gelijke percentages van terugkerende trombose en bloedingen. Dit is eigenlijk het enige prospectieve onderzoek dat gericht is op het bepalen van de beste bewakingsmethode. Derhalve zijn de meningen over de klinische waarde van verschillende controletechnieken grotendeels gebaseerd op observationele en op laboratoriumgegevens gebaseerde gegevens. De beste methode voor het monitoren van UFH is niet bekend en gerandomiseerde, gecontroleerde klinische trials zouden nodig zijn om de optimale aanpak te bepalen.

Samenvattend, het huidige bewijs suggereert dat de heparine-doseringsstrategie (onmiddellijke start van dosering op basis van gewicht) belangrijker kan zijn dan laboratoriummonitoring bij het bepalen van het resultaat van UFH-therapie. Momenteel vervangen LMWH’s UFH als de voorkeursbehandeling voor trombo-embolie, aangezien LMWH’s even effectief zijn als UFH, en waarschijnlijk veiliger, zonder de noodzaak van laboratoriummonitoring. Het debat over de bewaking van UFH-therapie kan dus onbeslist blijven. Intussen moet het klinisch laboratorium beslissen of het de aPTT- of de anti-FXa-test voor UFH-monitoring zal gebruiken. Er zijn geen gegevens die suggereren dat de anti-FXa assay beter is, en de aPTT is zeker goedkoper. Als een laboratorium voor de aPTT kiest, moet de therapeutische range van de aPTT voor de specifieke combinatie van reagens en instrument worden bepaald door correlatie met een directe bepaling van de heparineactiviteit, waarbij de anti-FXa assay het meest geschikt is.