Het weglaten van bestraling bij oudere borstkankerpatiënten

Inleiding

De behandeling van borstkanker is gelijktijdig geëvolueerd met de vooruitgang in de gepersonaliseerde geneeskunde, en als zodanig krijgen veel patiënten minder behandeling terwijl ze nog steeds dezelfde genezingskans hebben. In dit verband is er nu een toenemende belangstelling voor het identificeren van patiënten die de kosten, de morbiditeit en het ongemak van bestraling na borstsparende chirurgie kunnen vermijden zonder dat dit ten koste gaat van hun uiteindelijke resultaat.
De trend naar een minder zware behandeling is reeds toegepast in de chirurgische en medische behandeling van borstkanker. In de medische oncologie werd al vroeg vastgesteld dat patiënten die negatief zijn weinig baat hebben bij anti-oestrogeentherapie of oophorectomie.1,2 Meer recentelijk hebben genomische tests veel patiënten met laag-risico tumoren in staat gesteld af te zien van chemotherapie.3 In de chirurgie is duidelijk aangetoond dat veel vrouwen een lumpectomie (met bestraling) kunnen ondergaan in plaats van een mastectomie,4 en een schildwachtklierbiopsie in plaats van een okselklierdissectie.5,6 Bij vrouwen die mastectomie moeten ondergaan, kan bij velen nu de tepel behouden blijven.7 Hoewel in de bestralingsoncologie onderzoek is gedaan naar het verminderen van borstbestraling met hypofractioneringstechnieken8,9 en gedeeltelijke bestraling van de borst,10 blijft er weerstand bestaan tegen het volledig weglaten van bestraling, zelfs in geselecteerde gevallen.
De aanvaarding van borstbehoud in de jaren tachtig is van belang voor de discussie over bestraling. Het National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-06 was ontworpen om te bestuderen of borstconservering gelijkwaardig was aan mastectomie.4,11 Op basis van de analyse uit 1985 werd lumpectomie met bestraling beschouwd als een aanvaardbaar alternatief voor mastectomie, ondanks het significante percentage ipsilateraal borsttumorrecidief (IBTR) na conservering, omdat de overleving niet anders was dan bij mastectomie.12 Bovendien introduceerde deze studie het idee van een aanvaardbaar IBTR percentage. Hoewel de overleving gelijk was met of zonder bestraling, werd het IBTR-percentage met bestraling (7,7% na 5 jaar) aanvaardbaar geacht. Het IBTR-percentage zonder bestraling (27,9% na 5 jaar) werd te hoog geacht. De validatie van lumpectomie was dus gebaseerd op de tolerantie van een matige hoeveelheid IBTR onder een bepaalde drempel. Volgens de Eusoma-richtsnoeren13 is 1% IBTR per jaar aanvaardbaar, wat neerkomt op 5% na 5 jaar en 10% na 10 jaar. Patiënten en artsen lijken deze drempel aanvaardbaar te vinden, zoals blijkt uit de aanvaarding van IBTR-percentages die vergelijkbaar zijn met deze drempel voor vrouwen met triple-negatieve borstkanker,14 jonge vrouwen,15 vrouwen met hooggradige DCIS,16 en vrouwen die preoperatieve chemotherapie ondergaan.17 Hoewel de IBTR-percentages voor veel van deze subgroepen zijn blijven verbeteren, kozen de meeste artsen en patiënten nog steeds voor conservatie, zelfs wanneer de gerapporteerde percentages met deze drempels overeenkwamen.

Spoedig na de eerste publicatie van NSABP B-06 begon men te zoeken naar subgroepen die na borstsparende chirurgie misschien geen bestraling nodig hadden. In het pre-genomische tijdperk werd gekozen voor combinaties van oudere leeftijd, kleinere tumoren en oestrogeen-receptor positieve (ER+) tumoren. NSABP B-21 evalueerde vrouwen met ER+ tumoren van 1 cm of minder op elke leeftijd1; Fyles et al, beoordeelde vrouwen met ER+ tumoren tot 4 cm maar ouder dan 50 jaar,18 en CALGB 9343 (Cancer and Leukemia Group B, samenwerkend met ECOG en RTOG) bestudeerde vrouwen van 70 jaar en ouder met ER+, klinisch stadium 1 borstkankers.19 Al deze studies randomiseerden patiënten naar bestraling versus geen bestraling, en de meeste vereisten tamoxifen-gebruik (hoewel NSABP B-21 ook een ‘geen tamoxifen’-arm had). In elke studie werd de overleving niet beïnvloed, en bestraling verminderde het aantal IBTR, hoewel dit voordeel het kleinst was bij oudere vrouwen met kleinere tumoren. Andere studies, zoals PRIME 2 (Postoperative Radiotherapy in Minimum-Risk Elderly), zijn vervolgens gepubliceerd met vergelijkbare resultaten.20 Het is belangrijk op te merken dat de totale overleving was opgenomen in de vooraf gespecificeerde analyses van deze studies, hoewel informatie met betrekking tot de statistische power om verschillen te detecteren voor de meeste van hen niet werd verstrekt, omdat de analyses zich concentreerden op de primaire eindpunten met betrekking tot het recidief.
CALGB 934319 nam 631 in aanmerking komende patiënten op tussen 15 juli 1994 tot 26 februari 1999. De mediane follow-up bij de meest recente publicatie was 12 jaar. Patiënt en tumor karakteristieken waren gelijk verdeeld over de twee groepen (Tabel 1). Locoregionaal recidief werd verminderd door het gebruik van bestraling, met een 10-jaars percentage van 10% in de tamoxifen alleen groep en 2% in de tamoxifen plus bestraling groep. Er was dus een netto voordeel van 8% van bestraling in termen van locoregionaal recidief. Wanneer axillaire recidieven werden uitgesloten en alleen IBTR-recidieven in aanmerking werden genomen, daalde het nettovoordeel tot 7%.19

Er werden echter geen bijkomende voordelen vastgesteld. Bestraling had geen invloed op de overleving, de ziektevrije overleving op afstand of het uiteindelijke percentage borstbehoud (aangezien veel vrouwen die na tamoxifen alleen een recidief in de borst hadden, nog steeds in staat waren hun borst te redden met een herhaalde lumpectomie en daaropvolgende bestraling op het moment van het recidief). Deze resultaten waren overtuigend en veranderden de richtlijnen voor de klinische praktijk. De huidige richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) stellen dat vrouwen van 70 jaar en ouder met klinisch stadium 1 ER+ borstkanker mogen worden behandeld met of zonder bestraling.21 Deze verandering heeft zich doorgezet in de meeste kwaliteitsmaatregelen (bijv. Commission on Cancer, American Society of Clinical Oncology Quality Oncology Practice Initiative, en National Accreditation Program for Breast Cancer), die elk de kwaliteitsmaatregel die bestraling na lumpectomie vereist voor alle patiënten hebben veranderd, zodat deze nu alleen geldt voor vrouwen jonger dan 70 jaar. Jammer genoeg heeft deze benadering zich traag verspreid in de klinische zorg.22,23
Sommigen hebben de CALGB 9343 studie bekritiseerd, suggererend dat hoewel de studie waar is voor veel patiënten, ze misschien niet van toepassing is op diegenen die gezond zijn.24,25 Deze critici hebben misschien over het hoofd gezien dat de meeste vrouwen in deze studie langer leefden dan zou zijn voorspeld voor een groep vrouwen van vergelijkbare leeftijd, met meer dan 50% nog in leven bij 12 jaar mediane follow-up.19 Deze studie verzamelde gezondere vrouwen, en met een langere levensverwachting, dan een gemiddelde groep van vrouwen van die leeftijd. Een slechte gezondheid lijkt deze resultaten dus niet te verklaren, en deze gegevens gelden voor gezonde oudere vrouwen.
Sommigen suggereren dat, hoewel deze studie waar kan zijn voor veel patiënten, zij niet van toepassing is op vrouwen met hooggradige kankers, hoog-risico genomische scores, HER2 positief, en mogelijk andere subgroepen.24-26 Er zijn echter geen gegevens om deze beweringen te ondersteunen, en toch worden veel oudere vrouwen bestraald vanwege deze vooroordelen. Critici beweren ook dat de 4% IBTR na 5 jaar en 9% IBTR na 10 jaar in CALGB 9343 niet aanvaardbaar zijn.25,26 Deze kritiek is interessant, aangezien veel borstkankerartsen een vergelijkbaar percentage IBTR aanvaarden bij patiënten die intraoperatief of gedeeltelijk bestraald worden (tabel 2). De IBTR-percentages bij hoogrisicovrouwen die de hele borst bestraald krijgen, bij laagrisicovrouwen die geen bestraling krijgen of bij laagrisicovrouwen die een gedeeltelijke bestraling van de borst krijgen, zijn aanvaardbaar, omdat we afstappen van het verwarren van IBTR, dat aanvaard en in sommige gevallen verwacht wordt na conservatie, met een distant recidief, dat dodelijk is. De aanvaarding van een eindig IBTR-niveau heeft borstbehoud mogelijk gemaakt, en een soortgelijke erkenning doet nu zijn intrede in het bestralingsveld met de aanvaarding van behoud zonder bestraling, of met minder bestraling, in bepaalde gevallen.

Het resultaat van CALGB 9343 was waarschijnlijk een gevolg van het feit dat oudere vrouwen over het algemeen minder agressieve vormen van kanker hebben die beter reageren op endocriene therapie.27-29 De resultaten hadden waarschijnlijk minder te maken met leeftijd en meer met de tumor zelf. Dit is sterk gesuggereerd door anderen die IBTR bij jongere personen hebben bestudeerd. Bijvoorbeeld, in een studie van 151 vrouwen van 60 jaar en ouder met tumoren <2 cm, graad 1 of 2, en luminal A subtype, was de 10-jaars kans op IBTR 1.3% met tamoxifen versus 5% met tamoxifen plus bestralingstherapie.30
De PRECISION-studie (Profiling Early Breast Cancer for Radiotherapy Omission) bouwt voort op dit werk,31 waarbij genomische profilering wordt gebruikt om het gebruik van bestraling te beperken in een subgroep van vrouwen die waarschijnlijk weinig baat zouden hebben bij de behandeling. In deze eenarmige studie zullen patiënten die ER+, PR+, HER2 negatief, graad 1 of 2 en laag risico volgens de Prosigna genomic assay zijn, in aanmerking komen voor endocriene therapie zonder bestraling. Deze studie zal een eindig percentage IBTR aantonen, en de onderzoekers veronderstellen dat dit percentage aanvaardbaar zal zijn (gedefinieerd als aanvaardbaar als de bovengrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval voor 5-jaars locoregionaal recidief lager is dan 5%).
We gaan nu naar een tijdperk waarin de kosten van medicijnen binnen de perken moeten worden gehouden, en het werkelijke voordeel van elke therapie zorgvuldig moet worden afgewogen tegen de kosten. Bestraling voor vrouwen van 70 jaar en ouder met klinisch stadium 1, ER+ kanker is duur en heeft minimale voordelen. Deze vrouwen lopen een veel groter risico voor hun leven en welzijn door andere oorzaken, waarbij 94% van de vrouwen die stierven in CALGB 9343 aan iets anders dan borstkanker stierven.19 Het is tijd om te overwegen of de dollars van de gezondheidszorg beter besteed kunnen worden aan andere, dodelijker aspecten van hun gezondheid dan aan bestraling.
Dit zal gevolgen hebben voor de financiële status van bestralingsafdelingen. Konski et al rapporteerden onlangs dat de overgang naar hypofractionering bij de bestraling van borstkanker een marginale vermindering van de terugbetaling met zich meebrengt van 4.297 dollar per geval.32 Een soortgelijke analyse moet worden gemaakt voor het achterwege laten van bestraling bij oudere vrouwen, waarbij het verlies aan inkomsten een veelvoud van dat bedrag zal bedragen, en de financiële gevolgen voor de afdelingen radiotherapie-oncologie zullen ingrijpend zijn. Gelukkig kan dit beter aanvaardbaar worden naarmate we afstappen van de fee-for-service modellen en overgaan op accountable care en value-based medicine.
Samenvattend: de meeste vrouwen van 70 jaar en ouder met klinisch stadium 1, ER+ kanker hebben geen bestraling nodig na lumpectomie. Bovendien zouden studies naar het gebruik van genomische handtekeningen bij jongere vrouwen met laag-risico tumoren uiteindelijk een extra subgroep kunnen aantonen die bestralingstherapie kan vermijden. Bestralingsoncologen staan op het punt zich aan te sluiten bij borstchirurgen en medische oncologen om de kosten en morbiditeit van de behandeling van borstkanker te verlagen zonder de overleving of kwaliteit van leven negatief te beïnvloeden.
Affiliaties: Jennifer K. Plichta, MD, en Kevin S. Hughes, MD, zijn van de afdeling Chirurgie, Divisie Chirurgische Oncologie, Massachusetts General Hospital, Boston, MA.
Verzend correspondentie naar: Kevin S. Hughes, MD, Massachusetts General Hospital, 55 Fruit Street, Yawkey 7, Boston, MA 02114. Telefoon: (617)724-0048, Fax: (617)724-3895,
E-mail: [email protected]
Disclosures: Kevin S. Hughes ontvangt honoraria van Myriad Genetics, Veritas Genetics, en is oprichter van en heeft een financieel belang in Hughes Risk Apps, LLC. De belangen van Dr. Hughes zijn beoordeeld en worden beheerd door het Massachusetts General Hospital en Partners Health Care in overeenstemming met hun beleid inzake belangenverstrengeling.

1. Fisher B, Bryant J, Dignam JJ, et al. Tamoxifen, bestralingstherapie of beide ter preventie van ipsilateraal borsttumorherval na lumpectomie bij vrouwen met invasieve borstkankers van één centimeter of minder. J Clin Oncol. 2002;20(20):4141-4149.
2. Nomura Y, Tashiro H, Hisamatsu K, Shinozuka K. A randomized trial of adjuvant endocrine therapy, chemotherapy, and chemoendocrine therapy for operable breast cancer stratified by oestrogeen receptors. Cancer. 1988;61(11):2168-2175.
3. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al. Prospective validation of a 21-gen expression assay in breast cancer. N Engl J Med. 2015;373(21):2005-2014.
4. Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al. Twintig jaar follow-up van een gerandomiseerde studie waarin totale mastectomie, lumpectomie, en lumpectomie plus bestraling voor de behandeling van invasieve borstkanker worden vergeleken. N Engl J Med. 2002;347(16):1233-1241.
5. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al. Axillaire dissectie vs. geen axillaire dissectie bij vrouwen met invasieve borstkanker en sentinel node metastase: Een gerandomiseerd klinisch onderzoek. JAMA. 2011;305(6):569-575.
6. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, et al. Sentinel-lymf-node resectie vergeleken met conventionele axillaire-lymf-node dissectie bij klinisch node-negatieve patiënten met borstkanker: Overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2010;11(10):927-933.
7. Coopey SB, Tang R, Lei L, et al. Increasing eligibility for nipple-sparing mastectomy. Ann Surg Oncol. 2013;20(10):3218-3222.
8. Haviland JS, Owen JR, Dewar JA, et al. The UK standardisation of breast radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2013;14(11):1086-1094.
9. Ortholan C, Hannoun-Levi JM, Ferrero JM, Largillier R, Courdi A. Long-term results of adjuvant hypofractionated radiotherapy for breast cancer in elderly patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;61(1):154-162.
10. Smith GL, Xu Y, Buchholz TA, Giordano SH, Smith BD. Partial breast brachytherapy is associated with inferior effectiveness and increased toxicity compared with whole breast irradiation in older patients. San Antonio Borstkankersymposium. 2011;S2-1.
11. Jatoi I, Proschan MA. Randomized trials of breast-conserving therapy versus mastectomy for primary breast cancer: A pooled analysis of updated results. Am J Clin Oncol. 2005;28(3):289-294.
12. Fisher B, Bauer M, Margolese R, et al. Five-year results of a randomized clinical trial comparing total mastectomy and segmental mastectomy with or without radiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med. 1985;312(11):665-673.
13. Rutgers EJ, EUSOMA Consensus Group. Kwaliteitscontrole bij de locoregionale behandeling van borstkanker. Eur J Cancer. 2001;37(4):447-453.
14. Moran MS. Radiation therapy in the locoregional treatment of triple-negative breast cancer. Lancet Oncol. 2015;16(3):e113-22.
15. Bartelink H, Horiot JC, Poortmans PM, et al. Impact van een hogere bestralingsdosis op lokale controle en overleving bij borstsparende therapie van vroege borstkanker: 10-jaars resultaten van de gerandomiseerde boost versus no boost EORTC 22881-10882 trial. J Clin Oncol. 2007;25(22):3259-3265.
16. Silverstein MJ, Lagios MD. Behandelingsselectie voor patiënten met ductaal carcinoma in situ (DCIS) van de borst met behulp van de prognostische index van de University of Southern California/Van Nuys (USC/VNPI). Breast J. 2015;21(2):127-132.
17. Mamounas EP, Anderson SJ, Dignam JJ, et al. Voorspellers van locoregionaal recidief na neoadjuvante chemotherapie: Results from combined analysis of national surgical adjuvant breast and bowel project B-18 and B-27. J Clin Oncol. 2012;30(32):3960-3966.
18. Fyles AW, McCready DR, Manchul LA, et al. Tamoxifen met of zonder borstbestraling bij vrouwen van 50 jaar of ouder met vroege borstkanker. N Engl J Med. 2004;351(10):963-970.
19. Hughes KS, Schnaper LA, Bellon JR, et al. Lumpectomie plus tamoxifen met of zonder bestraling bij vrouwen van 70 jaar of ouder met beginnende borstkanker: Langetermijnfollow-up van CALGB 9343. J Clin Oncol. 2013;31(19):2382-2387.
20. Kunkler IH, Williams LJ, Jack WJ, Cameron DA, Dixon JM, PRIME II investigators. Borstsparende chirurgie met of zonder bestraling bij vrouwen van 65 jaar of ouder met vroege borstkanker (PRIME II): Een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. Lancet Oncol. 2015;16(3):266-273.
21. Gradishar WJ, Anderson BO, Balassanian R, et al. Invasieve borstkanker versie 1.2016, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2016;14(3):324-354.
22. McCormick B, Ottesen RA, Hughes ME, et al. Impact van richtlijnwijzigingen op gebruik of achterwege laten van bestraling bij ouderen met vroege borstkanker: Praktijkpatronen bij nationale comprehensive cancer network instellingen. J Am Coll Surg. 2014;219(4):796-802.
23. Soulos PR, Yu JB, Roberts KB, et al. Assessing the impact of a cooperative group trial on breast cancer care in the medicare population. J Clin Oncol. 2012;30(14):1601-1607.
24. Kaidar-Person O, Kuten A, Walker GA, Morgan DA. Should radiotherapy be omitted in women age 70 years or older with early breast cancer? J Clin Oncol. 2013;31(36):4569.
25. Tsoutsou PG, Jeanneret Sozzi W, Ozsahin M, Delaloye JF, Bourhis J. Radiotherapeutische opties na borstsparende chirurgie: Hoe kan de selectie van patiënten worden verfijnd? J Clin Oncol. 2013;31(36):4570-4571.
26. Courdi A, Gerard JP. Radiotherapie bij oudere patiënten met borstkanker. J Clin Oncol. 2013;31(36):4571.
27. Carlson RW, Moench S, Hurria A, et al. NCCN task force report: Borstkanker bij de oudere vrouw. J Natl Compr Canc Netw. 2008;6 Suppl 4:S1-25; quiz S26-7.
28. Karuturi M, VanderWalde N, Muss H. Approach and management of breast cancer in the elderly. Clin Geriatr Med. 2016;32(1):133-153.
29. Spazzapan S, Crivellari D, Bedard P, et al. Therapeutic management of breast cancer in the elderly. Expert Opin Pharmacother. 2011;12(6):945-960.
30. Liu FF, Shi W, Done SJ, et al. Identification of a low-risk luminal A breast cancer cohort that may not benefit from breast radiotherapy. J Clin Oncol. 2015;33(18):2035-2040.
31. Harris JR. De PRECISION trial (profiling early breast cancer for radiotherapy omission): A phase II study of breast-conserving surgery without adjuvant radiotherapy for favorable-risk breast cancer. Beschikbaar op: https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT02653755. 2016.
32. Konski A, Yu JB, Freedman G, Harrison LB, Johnstone PA. De praktijk van de bestralingsoncologie: Aanpassen aan een nieuw vergoedingsmodel. J Oncol Pract. 2016;12(5):e576-83.
33. Vaidya JS, Wenz F, Bulsara M, et al. Risk-adapted targeted intraoperative radiotherapy versus whole-breast radiotherapy for breast cancer: 5-year results for local control and overall survival from the TARGIT-A randomised trial. Lancet. 2014;383(9917):603-613.
34. Veronesi U, Orecchia R, Maisonneuve P, et al. Intraoperatieve radiotherapie versus uitwendige radiotherapie voor vroege borstkanker (ELIOT): Een gerandomiseerd gecontroleerd gelijkwaardigheidsonderzoek. Lancet Oncol. 2013;14(13):1269-1277.