De ziekte van Fabry, een X-gebonden lysosomale stapelingsziekte, is het gevolg van mutaties in het α-galactosidase A-gen (GLA) dat codeert voor geen of een duidelijk deficiënte α-galactosidase A (α-Gal A)-enzymactiviteit. Het enzymatische defect veroorzaakt de progressieve accumulatie van globotriaosylceramide (GL-3 of Gb3), het gedeacyleerde derivaat daarvan, globotriaosylsphingosine (Lyso-Gb3), en verwante glycosfingolipiden in het plasma en de weefsellysosomen in het hele lichaam. Er zijn twee belangrijke fenotypische subtypes: Type 1 “klassiek” en Type 2 “later-onset”, voorheen bekend als de nier- en hartvarianten. Type 1 klassiek aangedane mannen hebben geen of <3% van de normale α-Gal A activiteit en prominente microvasculaire GL-3 accumulatie. Type 1 bij mannen begint in de kindertijd/adolescentie en wordt gekenmerkt door ernstige acroparesthesieën, episodische pijncrises, gastro-intestinale manifestaties, angiokeratomen, hypohidrosis en corneale/lenticulaire troebelingen. Bij het ouder worden leidt de progressieve accumulatie van GL-3 in de microvasculatuur, nierpodocyten en cardiomyocyten tot een vroegtijdige dood door nier-, hart- en/of cerebrovasculaire aandoeningen. Type 2 later ontstane mannen hebben residuele α-Gal A activiteit en geen vasculaire endotheelbetrokkenheid; zij ontwikkelen hart- en nierziekten op volwassen leeftijd. Type 1 of 2 heterozygote vrouwen kunnen asymptomatisch zijn of even ernstig lijden als hun mannelijke verwanten. De diagnose van type 1 of 2 aangetaste mannen door een α-Gal A enzymtest is betrouwbaar, terwijl voor de identificatie van heterozygote vrouwen mutatieanalyses van het GLA-gen nodig zijn. Behandeling door enzymvervanging met recombinant humaan α-Gal A is in klinische trials en latere studies veilig en effectief gebleken. De ervaring heeft geleerd dat dosering en vroegtijdige behandeling vereist zijn voor een optimaal resultaat. Onlangs is orale farmacologische chaperontherapie beschikbaar gekomen voor volwassen patiënten met “vatbare” GLA-mutaties. Momenteel lopen er proeven met substraatreductietherapie en gentherapie.