Directing
Met haar tweede echtgenoot, Collier Young (haar eerste echtgenoot was acteur Louis Hayward), richtte Lupino in 1949 een produktiemaatschappij op en begon met het schrijven van scripts, waarin controversiële onderwerpen als verkrachting, illegitimiteit en bigamie aan de orde werden gesteld. Hun eerste project was het ongehuwde-moeder drama Not Wanted (1949), dat Lupino produceerde en co-schreef met Paul Jarrico. Regisseur Elmer Clifton werd halverwege de productie ziek, en Lupino viel in en maakte het af; haar werk werd echter niet gecrediteerd. Ze maakte haar officiële regiedebuut met Never Fear (1949; ook bekend als The Young Lovers), een low-budget drama waarin Not Wanted ster Sally Forrest een jonge danseres speelde die getroffen was door polio. Met die film werd Lupino Hollywood’s eerste vrouwelijke regisseur sinds Dorothy Arzner in 1943 met pensioen ging. In 1950 werd Lupino ook de tweede vrouw die werd toegelaten tot de Directors Guild of America.
Lupino’s produktiemaatschappij tekende een overeenkomst met RKO om de distributietak te worden. Hun eerste gezamenlijke onderneming was Outrage (1950), een sociaal bewust verhaal over de verwoestende nawerkingen van een verkrachting op een jonge vrouw (gespeeld door Mala Powers); Lupino, Young, en Malvin Wald schreven samen het script. Hoewel Lupino en Young in 1951 scheidden, zetten zij hun professionele relatie voort. Hun volgende avontuur was Hard, Fast and Beautiful (1951), een drama over een tiener-tennisster (Forrest) die schaamteloos wordt uitgebuit door haar moeder (Claire Trevor). Lupino’s regie was goed, maar de film had te lijden onder een zwak script. Lupino, die bleef acteren, werd daarna gecast als een eenzame blinde vrouw die de psychische wonden van een politiedetective (Robert Ryan) helpt helen in het krachtige misdaadverhaal On Dangerous Ground (1951). Maar ze belandde weer achter de camera (zonder vermelding) toen regisseur Nicholas Ray een zenuwinzinking kreeg.
In 1953 regisseerde Lupino haar meesterwerk, de grimmige film noir The Hitch-Hiker, die 71 minuten van onverminderde spanning was. De film draait om twee vrienden (Frank Lovejoy en Edmond O’Brien) die tijdens een vistochtje een gestrande man (William Talman) oppikken om vervolgens te ontdekken dat hij een psychopaat is die gezocht wordt voor moord. De film kreeg veel bijval en wordt beschouwd als de enige noir gemaakt door een vrouw. Nadat Lupino en Young afscheid namen van RKO, regisseerde ze en speelde ze de hoofdrol in The Bigamist (1953), een soms sentimenteel maar niet onaantrekkelijk melodrama met O’Brien als een zakenman die met twee vrouwen trouwt (Lupino en Joan Fontaine).