Door Kalliopi Dodou
In ons laatste wetenschappelijke artikel voor 2012 over farmaceutica, werpt Kalliopi Dodou een blik op de minder vaak gebruikte intrathecale toedieningsweg
Intrathecale en epidurale toediening van geneesmiddelen vormen de intraspinale toedieningswegen van geneesmiddelen. Via elke route worden geneesmiddelen in de cerebrospinale vloeistof (CSF) gebracht. Bij intrathecale toediening wordt het geneesmiddel rechtstreeks in de liquor geïnjecteerd in de intrathecale ruimte van de wervelkolom, terwijl geneesmiddelen die in de epidurale ruimte worden geïnjecteerd het dura-membraan moeten passeren om de liquor te bereiken. Op die manier kunnen epiduraal toegediende geneesmiddelen ook de systemische circulatie bereiken, terwijl intrathecaal toegediende geneesmiddelen beperkt blijven tot de CSF die circuleert in de wervelkolom en de hersenventrikels.1
Intraspinale toediening van geneesmiddelen ontstond in de jaren 1970 toen de aanwezigheid van opioïdereceptoren in het ruggenmerg werd ontdekt en is sindsdien geëxploiteerd voor de behandeling van aanhoudende pijn bij patiënten die niet reageren op of ernstige bijwerkingen ondervinden van andere analgetische formuleringen. De intrathecale route maakt rechtstreekse toediening van geneesmiddelen aan de CSF mogelijk door de bloed-hersenbarrière te omzeilen. Daardoor kunnen kleinere doses worden toegediend en treden minder bijwerkingen op dan bij systemische toediening (oraal, intraveneus en epiduraal).
Intrathecale toediening van geneesmiddelen is momenteel in het Verenigd Koninkrijk goedgekeurd voor:
• De behandeling van chronische spasticiteit als gevolg van letsel, multiple sclerose en cerebrale parese (bv. intrathecale baclofeninjectie/-infuus)
• De behandeling van kanker, chronische niet-maligne of neuropathische pijn (bv. intrathecale morfine)
• Behandeling met chemotherapie voor lymfomateuze meningitis (bv, methotrexaat, cytarabine)
• Antibiotische behandeling als adjuvans voor systemische antibiotische therapie bij bacterià “le meningitis en andere infecties van het centrale zenuwstelsel (bv. gentamicine intrathecale injectie)
Principes en uitdagingen voor de formulering
Intrathecale formuleringen zijn steriele isotone geneesmiddelenoplossingen. Het volume van intrathecale injecties varieert van 0,5ml tot 5ml. Oplosbaarheid van geneesmiddelen in zo’n klein volume kan een uitdaging zijn voor lipofiele middelen. Omzetting van geneesmiddelen in hun in water oplosbare zouten (bijv. gentamicinesulfaat) of het gebruik van buffers kan de oplosbaarheid verbeteren.
De CSF is een heldere steriele waterige vloeistof zonder afweermechanismen (het aantal witte bloedcellen ligt tussen 0 en 5) en het eiwit- en glucosegehalte maken het een ideale omgeving voor bacteriële groei.2 Het is dus van het grootste belang dat intrathecale formuleringen vrij zijn van micro-organismen. Voor de bereiding en assemblage van intrathecale injecties worden aseptische technieken gebruikt en de geneesmiddeloplossing wordt gefilterd met een 0,2µm filter. Ook moeten intrathecale formuleringen vrij zijn van conserveermiddelen. Uit studies is gebleken dat conserveermiddelen zoals parabenen en benzylalcohol ontsteking van het arachnoid membraan (arachnoiditis) en zenuwbeschadiging kunnen veroorzaken. Neurotoxiciteit is de belangrijkste bijwerking van intrathecale toediening van geneesmiddelen als gevolg van ongeschikte excipiënten, buffers, oplosbaarheidsverbeteraars en zelfs het werkzame geneesmiddel zelf. Idealiter moeten intrathecale formuleringen zo weinig mogelijk hulpstoffen bevatten en moet het werkzame geneesmiddel worden gescreend op zijn neiging tot neurotoxiciteit.
Schirurgisch aangebrachte intrathecale pompen zijn geschikt voor chronische intrathecale geneesmiddelentoediening (bv. analgesie en chemotherapie). Pompen kunnen uitwendig worden aangebracht met een percutane of volledig geïmplanteerde katheter, of het kunnen volledig geïmplanteerde systemen zijn.3
Het ministerie van Volksgezondheid heeft een rapport uitgebracht aan de chief medical officer over de preventie van intrathecale medicatiefouten, waarin het belang ervan wordt erkend en het bewustzijn van beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt vergroot.4 Benadrukt wordt dat het intrathecaal toedienen van geneesmiddelen een gespecialiseerde vaardigheid is en daarom moet worden uitgevoerd door adequaat opgeleid personeel volgens de procedures en protocollen van het ziekenhuis. Medicatiefouten kunnen onomkeerbaar en fataal zijn. Een ingrijpend voorbeeld is de intrathecale injectie van intraveneuze vinca-alkaloïde geneesmiddelen (bv. vincristine), die ernstige neurologische schade en de dood tot gevolg heeft.
Therapeutische toepassingen en toekomstperspectieven
Intrathecale chemotherapie
Intrathecale toediening van chemotherapeutica is nuttig bij bepaalde vormen van kanker die in de CSF worden aangetroffen (b.v. CNS-leukemie en lymfoom) en voor het voorkomen van kankermetastase naar de CSF.
Optimale chemotherapie vereist aanhoudende cytotoxische geneesmiddelniveaus in de CSF. Vanwege de korte halfwaardetijd van cytotoxische middelen (methotrexaat en cytarabine) zijn frequente intrathecale injecties (lumbaalpuncties) noodzakelijk, die pijnlijk en onhandig zijn voor de patiënt. Bovendien circuleren geneesmiddelen met een korte halfwaardetijd niet lang genoeg in de CSF om een goede verdeling over de neuraxis mogelijk te maken, wat leidt tot een suboptimaal therapeutisch effect. Intrathecale formuleringen met verlengde afgifte zijn daarom ontworpen om de doseringsfrequentie te verlagen en de therapietrouw van de patiënt te verhogen, en uiteindelijk het therapeutisch resultaat te verbeteren door een betere verdeling van het geneesmiddel langs de neuraxis mogelijk te maken.
Implanteerbare pompen bieden continue geneesmiddelafgifte, maar omdat zij chirurgie vereisen, kunnen zij onhandig zijn en brengen zij ook het risico van postoperatieve infectie met zich mee.
Een andere benadering is de eenmalige intrathecale injectie van formuleringen op basis van lipiden met verlengde afgifte. Onderzoek van een rattenmodel met een op lipiden gebaseerde formulering van methotrexaat voor neoplastische meningitis toonde een 18-voudige verlenging (van zeven uur tot vijf dagen) van de halfwaardetijd in de CSF.5
DepoCyte is een commerciële intrathecale formulering op basis van lipiden die cytarabine bevat, waarbij gebruik wordt gemaakt van de DepoFoam-technologie. Het gaat om lipide microcapsules (3-30µm in diameter) gevuld met een isotone (natriumchloride 0,9 procent w/v) waterige suspensie van cytarabine. Na één injectie met DepoCyte kunnen cytotoxische concentraties in de CSF meer dan 14 dagen worden gehandhaafd, in tegenstelling tot conventionele intrathecale injecties met cytarabine die twee tot drie keer per week moeten worden toegediend.6
Intrathecale antibioticatherapie
Intrathecale toediening van antibiotica is ideaal in gevallen van CSF-infectie (bijv. meningitis) die een directe en snelle antibioticatherapie vereisen. Een studie bij pasgeborenen met pyogene meningitis benadrukte het belang van directe toediening van antibiotica aan de CSF, hetzij via een lumbaalpunctie of via intraventriculaire injectie. De studie concludeerde dat in ernstige gevallen directe toediening van antibiotica in de CSF van de hersenventrikels nodig was om de overlevingskansen te verbeteren.7
Intrathecale analgesie
Ondanks de risico’s die intrathecale toediening met zich meebrengt, heeft de British Pain Society verklaard dat intrathecale toediening van geneesmiddelen te weinig wordt gebruikt en dat het op grotere schaal beschikbaar zou moeten komen voor de behandeling van chronische niet-maligne pijn, kankerpijn en spasticiteit.
Deze bewering wordt ondersteund door studies die een betere levenskwaliteit en een langere levensduur aantonen bij kankerpatiënten die intrathecale opioïde analgesie krijgen, voornamelijk als gevolg van een vermindering van de systemische bijwerkingen. Er is ook een suggestie dat systemische morfine toediening het immuunsysteem remt en daardoor de overleving bij kankerpatiënten in gevaar brengt in vergelijking met intrathecaal toegediende morfine, die niet hetzelfde immunosuppressieve effect lijkt uit te oefenen.8
Combinaties van intrathecale analgetica worden ook gebruikt in de klinische praktijk, bijvoorbeeld morfinesulfaat gemengd met bupivacaïne hydrochloride en clonidine hydrochloride.9
Er zijn verschillende verbindingen bestudeerd als intrathecale analgetica. Clonidine, een alfa-2-agonist, is doeltreffend gebleken bij neuropathische pijn, complexe regionale pijn en kankerpijn wanneer het intrathecaal werd toegediend, alleen of in combinatie met opioïde analgetica.9 Gabapentine is onlangs gepatenteerd als intrathecaal analgeticum voor de behandeling van neuropathische pijn.
Een studie aan de universiteit van Buffalo, VS, toonde aan dat het gebruik van een chirurgische intrathecale pomp die narcotische geneesmiddelen toedient, effectieve analgesie verschafte aan patiënten met post-herpetische neuralgie veroorzaakt door gordelroos die niet reageerden op orale geneesmiddelen. Aan de studie namen vijf patiënten deel met een gemiddelde leeftijd van 75 jaar. Bij geen van de patiënten traden complicaties op en bij alle patiënten verbeterde de pijnstilling.10
Intrathecale analgesie wordt ook gebruikt bij bevallingen als alternatief voor epidurale analgesie om de pijn snel te verlichten. Het voordeel van intrathecale analgesie is dat het de voortgang van de bevalling niet vertraagt en de kans op een vaginale bevalling vergroot in plaats van een keizersnede.11
Etoediening van eiwitten aan het CZS
Etoediening van eiwitten aan het CZS kan nuttig zijn om genetische ziekten te behandelen. Intraveneuze toediening is echter een uitdaging, omdat eiwitten de bloed-hersenbarrière niet in voldoende mate passeren om een therapeutisch effect te hebben. Intrathecale toediening wordt daarom onderzocht als een alternatieve route voor enzymvervangingstherapieën. In een lopende klinische studie in fase I/II wordt de intrathecale toediening van idursulfase onderzocht, een enzym dat afwezig is of een tekort vertoont bij patiënten met het Hunter-syndroom.12
Diagnostisch hulpmiddel
Intrathecale extractie en onderzoek van CSF kan worden gebruikt als diagnostisch hulpmiddel voor CNS-infecties en andere aandoeningen. Verhoogde niveaus van immunoglobuline in de CSF kunnen bijvoorbeeld een indicator zijn van multiple sclerose.2
Conclusie
ondanks de risico’s kan intrathecale toediening de kwaliteit van leven van patiënten met chronische aanhoudende pijn verbeteren.
Intrathecale behandeling met antibiotica kan levensreddend zijn bij CZS-infecties en, zoals de huidige klinische trials verwachten aan te tonen, kan intrathecale toediening van enzymen hoop bieden aan patiënten met ongeneeslijke genetische aandoeningen.
1 Intrathecale toediening van medicijnen bij chronische pijn. Beschikbaar op: functionalneurosurgery.net (bekeken op 12 oktober 2012).
2 Medline Plus. Celgetal in CSF. Beschikbaar op: www.nlm.nih.gov (bekeken op 12 oktober 2012).
3 Department of Health. Geactualiseerde nationale richtlijnen voor de veilige toediening van intrathecale chemotherapie. Augustus 2008. Beschikbaar op: www.dh.gov.uk (bekeken op 8 oktober 2012).
4 Ministerie van Volksgezondheid. Het voorkomen van intrathecale medicatiefouten. April 2001. Beschikbaar op: www.dh.gov.uk (geraadpleegd op 8 oktober 2012).
5 Chatelut E, Kim T, Kim S. A slow-release methotrexate formulation for intrathecal chemotherapy. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 1993;32:179-82.
6 DepoCyte productmonografie. Beschikbaar op: www.napponcology.co.uk (geraadpleegd op 8 oktober 2012).
7 Yeung CY. Intrathecale antibiotische therapie voor neonatale meningitis. Archives of Disease in Childhood 1976;51:686-90.
8 The British Pain Society. Intrathecale toediening van geneesmiddelen voor de behandeling van pijn en spasticiteit bij volwassenen; aanbevelingen voor de beste klinische praktijk. Augustus 2008. Beschikbaar op: www.britishpainsociety.org (geraadpleegd op 8 oktober 2012).
9 Smith HS, Deer TR, Staats PS et al. Intrathecale toediening van geneesmiddelen. Pain Physician 2008;11:S89-S104.
10 Amerikaanse Vereniging van Neurologische Chirurgen. Intrathecale medicatietherapie effectief bij pijnlijke post-herpetische neuralgie veroorzaakt door gordelroos. Medisch Nieuws Vandaag, mei 2009. Beschikbaar op: www.medicalnewstoday.
com (geraadpleegd op 8 oktober 2012).
11 Minty RG, Kelly L, Minty A et al. Single-dose intrathecal analgesia to control labour pain. Canadian Family Physician 2007;53:437-42.
12 Een veiligheids- en doseringsonderzoek naar de toediening van idursulfase (intrathecaal) via een intrathecaal toedieningsapparaat bij pediatrische patiënten met het Hunter-syndroom die betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel hebben en worden behandeld met Elaprase. Beschikbaar op: www.clinicaltrials.gov (geraadpleegd op 8 oktober 2012).
Kalliopi Dodou is universitair hoofddocent farmacie aan het Department of Pharmacy, University of Sunderland