Veroudering is bij mensen een bekende primaire risicofactor voor veel invaliderende ziekten en aandoeningen, waaronder diabetes, hart- en vaatziekten, de ziekte van Alzheimer en kanker. In feite wordt het risico om aan deze oorzaken te overlijden dramatisch versneld (100-1000 maal) tussen de leeftijd van 35 en 85 jaar. Om deze reden is er behoefte aan de ontwikkeling van nieuwe interventies om de gezondheid tot op hoge leeftijd te verbeteren en te handhaven – om de “healthspan” te verbeteren.
Er is aangetoond dat verschillende mechanismen het verouderingsproces vertragen, hetgeen resulteert in een betere healthspan in diermodellen, waaronder zoogdieren. Deze omvatten calorierestrictie, verandering in GH/IGF1-paden, alsmede het gebruik van verschillende geneesmiddelen zoals resveratrol (SIRT1-activator) en rapamycine (mTOR-remmer). In Einstein hebben de onderzoekers gewerkt aan de ontdekking van pathways die verband houden met een uitzonderlijke levensduur. De onderzoekers stellen voor om geneesmiddelen te bestuderen die al algemeen klinisch worden gebruikt (en door de FDA zijn goedgekeurd) voor een mogelijk alternatief doel -gezond ouder worden. Het doel van de onderzoekers is aanvullende mechanismen te identificeren die betrokken zijn bij veroudering, het vertragen van veroudering en het voorkomen van leeftijdsgebonden ziekten. In dit voorstel onderzoeken de onderzoekers de mogelijkheid van een veelgebruikt geneesmiddel, metformine, om relevante aspecten van de fysiologie en biologie van veroudering om te keren.
Metformine is een door de FDA goedgekeurd geneesmiddel dat sinds de jaren negentig algemeen wordt gebruikt in de VS. Het is het eerstelijns geneesmiddel bij uitstek voor de preventie en behandeling van type 2 diabetes (T2DM). Het effect van metformine op veroudering is uitgebreid bestudeerd, en is in verband gebracht met een langere levensduur in veel knaagdiermodellen. Metformine verlengt ook de levensduur van nematoden, wat wijst op een evolutionair geconserveerd mechanisme. Een recente studie met een grote impact toonde aan dat metformine oxidatieve stress en ontsteking vermindert en zowel de levensduur als de gezondheidsduur verlengt in een muismodel.
Als metformine inderdaad een “anti-aging” medicijn is, zou de toediening ervan geassocieerd moeten zijn met minder leeftijdsgerelateerde ziekte in het algemeen, in plaats van de verminderde incidentie van een enkele leeftijdsgerelateerde ziekte. Dit idee bracht onderzoekers ertoe verder te bestuderen of anti-verouderingseffecten kunnen worden aangetoond in de type 2-diabetespopulatie. Met name in de United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) bleek metformine, in vergelijking met andere geneesmiddelen tegen diabetes, een lager risico op hart- en vaatziekten te geven. Dit is gesuggereerd in andere studies en meta-analyses en blijft een actief onderzoeksgebied.
Daarnaast hebben talrijke epidemiologische studies een verband aangetoond tussen het gebruik van metformine en een verminderd risico op kanker, alsmede een verminderde sterfte aan kanker. Uit zowel in vitro als in vivo studies is ook gebleken dat metformine een rol speelt bij het afzwakken van tumorigenese. De voorgestelde mechanismen houden verband met de effecten van metformine op de verlaging van de insulinespiegel, de verbetering van de insulinewerking, de vermindering van de IGF-1-signalering (die een centrale rol speelt bij de levensduur van zoogdieren), alsmede de activering van AMP-kinase. In feite heeft het potentiële beschermende effect van metformine tegen kanker veel aandacht gekregen, met meer dan 100 lopende studies geregistreerd op de Clinical Trials.gov website.
Om pathways te karakteriseren die geassocieerd zijn met een langere levensduur en healthspan, zijn de onderzoekers van plan om een repository samen te stellen van spier- en vetbiopsiestalen verkregen van jonge gezonde proefpersonen en oudere volwassenen voor en na behandeling met potentiële anti-aging geneesmiddelen. RNA-Seq analyse zal worden gebruikt om een unieke biologische “vingerafdruk” voor veroudering in deze weefsels te identificeren door de veranderingen in genexpressie bij oudere volwassenen na behandeling met geneesmiddelen te vergelijken met de profielen van jonge gezonde proefpersonen. Deze algemene aanpak wordt gesteund door een subsidie van de Glenn Foundation for the Study of the Biology of Human Aging.
De onderzoekers zijn van mening dat als metformine de biologie van veroudering in weefsels verandert in een jonger profiel, dit het idee ondersteunt dat dit geneesmiddel op grotere schaal kan worden gebruikt – als een “anti-verouderings”-geneesmiddel.