Mutatie

Mutatie Definitie

Op het eenvoudigste niveau is een mutatie een verandering of transformatie. In de biologie verwijzen mutaties naar veranderingen in chromosomen en genen, die zich typisch fysiek manifesteren.

Het effect van een mutatie kan afhangen van het gebied waarin de sequentie van genetisch materiaal is veranderd. De eenvoudigste en meest onschadelijke zijn de vervanging van een enkel basenpaar door een ander, zonder effect op de eiwitsequentie. Aan de andere kant zijn er insertie- of deletiemutaties die leiden tot niet-functionele genproducten. Mutaties kunnen ook op grote schaal voorkomen, waarbij lange stukken DNA (of RNA wanneer dat het genetisch materiaal is) worden omgekeerd, ingevoegd, gedupliceerd, verwijderd, getransponeerd of getransloceerd.

Het resultaat van een mutatie kan schadelijk, gunstig, neutraal of zelfs stil zijn. Mutatie kan leiden tot het verlies of de versterking van een specifieke functie, tot veranderingen in de expressieniveaus, of in extreme gevallen zelfs tot embryonale letaliteit.

Typen mutatie

Mutaties kunnen op verschillende manieren worden ingedeeld, afhankelijk van de oorzaak van de mutatie, het effect ervan op de functie van het genproduct of het soort veranderingen in de structuur van het gen zelf.

Mutagene agentia zoals kankerverwekkende stoffen of hoogenergetische straling leiden tot veranderingen in het genomische materiaal. Sommige mutaties treden op als een natuurlijk bijproduct van de foutmarge in DNA- of RNA-replicatiemechanismen.

Een mutatie kan een verlies-van-functie of een winst-van-functie mutatie zijn, afhankelijk van de vraag of het genproduct geïnactiveerd wordt of een verhoogde activiteit heeft. In heterozygoten met twee exemplaren van elk allel, kunnen sommige gemuteerde genproducten het effect van het wild-type allel onderdrukken. Dit worden dominant negatieve mutaties genoemd.

Al deze effecten ontstaan door een verandering in de structuur van een gen of aanverwant chromosomaal materiaal. Deze structurele veranderingen kunnen worden geclassificeerd als substituties, deleties, inserties, amplificaties of translocaties.

Substitutiemutaties

Substitutiemutaties zijn situaties waarin een enkele nucleotide in een andere wordt veranderd. Bij organismen met dubbelstrengs DNA of RNA betekent dit meestal dat het corresponderende basenpaar ook wordt gewijzigd. Zo kan bijvoorbeeld een A:T-basenpaar gemuteerd zijn in een G:C-basenpaar of zelfs een T:A-basenpaar.

In sterk geconserveerde gebieden, zowel in de coderende als in de regulerende delen van het DNA, leiden mutaties vaak tot schadelijke effecten. Andere, meer variabele stukken zijn meer meegaand. In de promotorregio of in andere regulerende delen van het genoom kan een substitutiemutatie de genexpressie of de respons van het gen op stimulus veranderen. Binnen het coderende gebied wordt een substitutie in de derde of wobble positie van een codon een stille mutatie genoemd, aangezien er geen verandering in de aminozuursequentie optreedt. Wanneer een substitutiemutatie resulteert in een nieuw aminozuur, maar met vergelijkbare eigenschappen, is er sprake van een neutrale of een geconserveerde mutatie. Als bijvoorbeeld asparaginezuur wordt vervangen door glutaminezuur, is er een redelijke kans dat er zeer weinig veranderingen in de biochemie van het eiwit optreden.

Ten slotte is de meest drastische substitutiemutatie er een die resulteert in de voortijdige beëindiging van de aminozuurextensie door het plotseling verschijnen van een stopcodon in het midden van de coderende sequentie. Als bijvoorbeeld het UAC-coderingscodon voor threonine wordt gemuteerd in een UAA-coderingscodon, vooral aan het 5′-uiteinde van de coderende sequentie, zal dat waarschijnlijk leiden tot een extreem kort, mogelijk niet-functioneel eiwit.

Inserties en deleties

Inserties en deleties hebben betrekking op het toevoegen of verwijderen van korte stukken van nucleotidesequenties. Dit soort mutaties is meestal schadelijker dan substituties, omdat ze frame-shiftmutaties kunnen veroorzaken, waardoor de hele aminozuursequentie stroomafwaarts van de mutatieplaats wordt veranderd. Zij kunnen leiden tot een verandering in de lengte van het polypeptide, waardoor ofwel abnormaal lange eiwitten ontstaan die aggregaten veroorzaken, ofwel afgeknotte polypeptiden die niet functioneel zijn en de vertaalmachine van de cel kunnen verstoppen.

Inserties en deleties in de regulatorische regio’s van een polypeptidecoderende sequentie of in genen die coderen voor niet-coderend RNA zijn minder duidelijk schadelijk. Ook hier is de plaats van de mutatie van belang – in sterk geconserveerde regio’s is de kans groter dat de mutatie negatieve effecten heeft.

Mutaties op grote schaal

Wijzigingen in de nucleotidesequentie in genetisch materiaal kunnen ook op grote schaal voorkomen, soms met duizenden basenparen en nucleotiden. Dit soort mutaties omvatten amplificaties, waarbij segmenten van genetisch materiaal in meerdere kopieën aanwezig zijn, en deleties, waarbij een groot stuk genetisch materiaal wordt verwijderd. Af en toe worden sommige delen van het genoom getranslokeerd naar een ander chromosoom, of opnieuw ingebracht op dezelfde positie, maar in een omgekeerde oriëntatie. Translocaties en deleties kunnen genen bijeenbrengen die normaal ver van elkaar verwijderd zijn, wat ofwel leidt tot de vorming van mozaïekpolypeptiden, ofwel tot de differentiële regulatie van de genen binnen het segment.

Voorbeelden van mutatie

Sikkelcelziekte en malaria

Sikkelcelziekte (SCD), zo genoemd vanwege het kenmerkende sikkeleffect op rode bloedcellen, uit zich meestal in bloedstolsels, bloedarmoede en pijnaanvallen die bekend staan als “sikkelcelcrises”. Hoewel veel van deze symptomen met medicijnen kunnen worden behandeld, verminderen ze nog steeds aanzienlijk de kwaliteit van leven van de dragers ervan.

Hoewel SCD als zeldzaam en een mutatie wordt beschouwd, is het relatief goed onderzocht. Het vindt plaats op het 11e chromosoom, en wordt gekatalyseerd door de overerving van een abnormaal hemoglobine-gen van beide ouders. Wat de prevalentie wereldwijd betreft, komt SCD het meest voor onder West-Afrikaanse bevolkingsgroepen, met een incidentie van ongeveer 4,0%

Onderzoek suggereert dat de prevalentie van SCD in West-Afrika geen toevallig verschijnsel is. Ondanks de gevolgen voor de gezondheid is ook aangetoond dat SCD het risico op malaria door muggen vermindert. Aangezien het klimaat van West-Afrika malaria toelaat te gedijen, dient SCD als een middel om de bevolking te beschermen.

In het algemeen dient SCD als een voorbeeld van genetische mutatie die ten goede komt aan de bevolkingsgroepen die erdoor worden getroffen. Dit is ten dele de reden waarom sommige genetische mutaties tientallen jaren en zelfs eeuwen standhouden.

Klinefelter’s Calicos

Het syndroom van Klinefelter, ook bekend als het XXY-syndroom, is een genetische mutatie waarbij een man een extra X-chromosoom draagt, waardoor hij naast het traditionele mannelijke genotype XY ook het vrouwelijke genotype XX draagt. Mannetjes met het Klinefelter-syndroom hebben dan ook vaak vrouwelijke kenmerken, zoals borstweefsel, en kunnen zich mogelijk niet voortplanten.

Omdat het in de genetische code zit, die homoloog is tussen de meeste diersoorten, is het Klinefelter-syndroom niet exclusief voor mensen. Daarom kunnen katten, honden en zelfs walvissen het XXY genotype erven.

Bij katten draagt het X-chromosoom meer dan geslachtsgebonden informatie. De kleur van de vacht, bijvoorbeeld, wordt overgedragen op het X-chromosoom.

Daar komt nog bij dat de kleur van de vacht codominant is. Omdat katers meestal slechts één X-chromosoom erven en poezen twee X-chromosomen, hebben poezen vaker meerkleurige vachtpatronen dan katers.

Dit geldt met name voor de calico, een kat die bekend staat om zijn opvallende oranje-met-zwarte vacht. Het gen voor een zwarte vacht kan niet op hetzelfde X-chromosoom liggen als het gen voor een oranje vacht, waardoor calico-katten bijna uitsluitend vrouwtjes zijn.

Dit maakt het bestaan van een mannelijke calico echter niet onmogelijk. Mannelijke katten met twee X-chromosomen, of genotype XXY, kunnen heel goed het gen voor oranje pels dragen op het ene X-chromosoom en het gen voor zwart pels, op het andere. Op deze manier zijn ze inderdaad “Klienfelter’s Calicos.”

Lactose Tolerantie

We hebben eerder vermeld hoe SCD, een mutatie die wordt gekenmerkt door soms levensbedreigende lichamelijke symptomen, ook werkt om malaria in West-Afrika te voorkomen. Lactose-tolerantie is een andere mutatie waarvan degenen die deze hebben, profiteren.

Het menselijk lichaam was oorspronkelijk niet in staat om lactase, een enzym dat de eiwitten in koemelk verteert, aan te maken na de eerste maanden van het leven. Dit komt omdat mensen vaak geen melk – of andere zuivelproducten – consumeerden tot ze volwassen waren.

De opkomst van pasteurisatie en de commerciële landbouw hebben deze oude gewoonte bijna de wereld uit geholpen. Zoals we vandaag kunnen zien, eten mensen van alle leeftijden kaas en drinken ze melk. Natuurlijk komt dit na een belangrijke lichamelijke verandering. Een mutatie die de productie van lactase bij mensen verlengt, en die momenteel meer voorkomt in westerse landen, stelt mensen in staat zuivelproducten te eten zonder maagpijn of misselijkheid.

Net als SCD blijft deze mutatie bestaan omdat het mensen helpt vitale voedingsstoffen, zoals calcium en kalium, te consumeren via een meer divers scala aan bronnen.

• Chromosoom – Een deel van het DNA dat genetische informatie draagt.
• Homoloog – Heeft dezelfde functie of structuur binnen een lichaam, of tussen twee soorten.

Quiz

1. Mutaties zoals SCD, die soms dodelijke bijwerkingen hebben, sterven niet uit door natuurlijke selectie omdat:
A. De overheid wil dat ze blijven.
B. Mutaties werken buiten natuurlijke selectie om. In tegenstelling tot eigenschappen, kunnen ze niet worden uitgefokt.
C. Ze zorgen voor resistentie of immuniteit tegen andere, ernstiger ziekten.
D. Mutaties vormen een superbacterie die niet met medicijnen kan worden bestreden.

2. Mutaties worden soms gedragen op de geslachtschromosomen, X en Y. Waarom kan een man een mutatie erven die door zijn moeder wordt gedragen, ook al heeft zijn moeder de mutatie zelf niet?
A. De man erft de recessieve mutatie op zijn X-chromosoom, terwijl zijn moeder de recessieve mutatie op één X-chromosoom erft en een dominante vorm van het gen op haar andere X-chromosoom.
B. De man erfde de dominante mutatie op zijn X-chromosoom, omdat zijn moeder de dominante mutatie op haar beide X-chromosomen droeg.
C. De man erft de dominante mutatie op zijn Y-chromosoom, omdat zijn moeder de dominante mutatie op haar Y-chromosoom had.
D. De man erfde de dominante mutatie op zijn Y-chromosoom, omdat zijn moeder de recessieve mutatie op haar Y-chromosoom droeg.

3. Katers met een calico-kleur zijn zeldzaam omdat:
A. Het gen voor de kleur van de vacht wordt gedragen op het X-chromosoom, en wordt uitsluitend van de moeder geërfd. De moeder zou zowel het gen voor oranje pels als het gen voor zwarte pels moeten dragen, wil haar mannelijke nakomeling een calico zijn.
B. Het gen voor de kleur van de vacht ligt op het X-chromosoom, en katers hebben maar één X-chromosoom. Een kater zou twee X-chromosomen moeten hebben, of de mutatie van het Klinefelter-syndroom, om zowel een oranje als een zwarte vacht te erven.
C. Het gen voor de kleur van de vacht wordt gedragen op het X-chromosoom, en katers erven niet altijd het X-chromosoom. Dit is de reden waarom er zoveel albino katertjes zijn.
D. Het gen voor de kleur van de vacht ligt op het Y-chromosoom, en katers erven meestal geen twee Y-chromosomen. Een kater moet dus een XYY genotype hebben om een calico te zijn.