De voorouders van de Otoe-Missouria-indianen waren een Siouan-volk van de Chiwere-taalfamilie. Samen met de Iowa en de Winnebago vormden zij ooit één stam in het noorden van de Grote Meren. De Otoe, Missouria en Iowa migreerden in de zestiende eeuw naar het west-zuidwesten en splitsten zich op. Tegen het einde van de zeventiende eeuw hadden de Otoe zich gevestigd langs de huidige grens tussen Minnesota en Iowa, en de Missouria woonden in de buurt van de samenvloeiing van de Missouri en de Grand River in Missouri. Het eerste contact tussen de Otoe en Europeanen vond plaats in 1680.
De Otoe staken vervolgens de Missouri rivier over en vestigden zich in de buurt van de Platte rivier in het zuidoosten van Nebraska. Zij bleven in die omgeving totdat zij in 1880-81 werden overgebracht naar Indian Territory (het huidige Oklahoma). Ondertussen werden de Missouria, geteisterd door pokken en oorlogsvoering met de Sac en Fox en andere vijanden, met uitsterven bedreigd. Rond 1796 vestigden ongeveer tachtig Missouria zich onder de Otoe, en een aantal van hen sloot zich aan bij de Osage en de Kaw.
De Otoe-Missouria leefden in sedentaire aarden hutten (tipi’s en hutten van schors werden ook gebruikt). Hun samenleving was patrilineair, met leden verdeeld in zeven tot tien exogame clans. De clanhoofden vormden een stammenraad, waarvan de Bear-clan de belangrijkste leider was. De Otoe-Missouria jaagden op bizons, verzamelden planten, en verbouwden maïs, bonen, pompoenen en pompoen. Zij geloofden in Wakanda, een universele geest. Hun aantal inwoners werd geschat op 1500 in 1830 en 358 in 1890.
De Otoe-Missouria stonden in 1830 voor het eerst land af aan de Verenigde Staten. Aanvullende cessies volgden in 1833, 1836 en 1854. In 1854 kregen zij een reservaat langs de Big Blue River op de grens tussen Kansas en Nebrazka. Fracties over de kwestie van acculturatie verdeelden de stam in de jaren 1870. De progressieve leden werden beïnvloed door hun Quaker-agenten en waren voorstander van assimilatie. Zij stonden bekend als de Quaker band en werden tegengewerkt door de meer traditionele Coyote band.
Het Congres keurde de verkoop van 120.000 acres van het Big Blue Reservaat goed in 1876; de rest werd verkocht in 1881. De verhuizing van de Otoe-Missouria naar Indian Territory begon begin 1880 toen leden van de Coyote-bende verhuisden naar het Sac and Fox reservaat. In de herfst van 1881 arriveerden 234 leden van de Quaker band op hun nieuwe reservaat van 129.113 hectare in de huidige Noble en Pawnee counties. De Coyote band voegde zich uiteindelijk bij hen.
Ondanks verzet van de stammen werd het Otoe-Missouria reservaat in de jaren 1890 toegewezen. In 1907 was de staat uitgeroepen tot 514 stamleden. Veel stamleden verlieten het gebied tijdens de Grote Depressie en de Tweede Wereldoorlog. In 1964 en 1967 compenseerde de Indian Claims Commission de Otoe-Missouria voor land dat in de negentiende eeuw was afgestaan.
De grondwet van de Otoe-Missouria Tribe of Indians werd in 1984 geratificeerd in overeenstemming met de Oklahoma Indian Welfare Act van 1936. De stam wordt bestuurd door een zevenkoppige raad, heeft haar hoofdkwartier in Red Rock en telde in 2004 1.449 inwoners. Tot de ondernemingen van de stam behoort het Seven Clans Paradise Casino bij Red Rock. De stam biedt haar leden verschillende diensten aan, waaronder huisvesting, gezondheidszorg en onderwijsprogramma’s. In juli wordt jaarlijks een Otoe-Missouria kampement gehouden. Andere ceremonies en sociale bijeenkomsten worden gehouden in het Otoe-Missouria Cultural Center.