Discussie
Tylosine is op grote schaal gebruikt om intermitterende en chronische diarree bij honden te behandelen, hoewel er slechts een paar studies zijn gepubliceerd over het effect van tylosine op honden met diarree . Geen van de aangehaalde studies werd gecontroleerd met een placebo. Om meer evidence-based onderzoek te doen naar tylosine, voerden wij een placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde, dubbelblinde, prospectieve klinische studie uit. Van de 24 verdachte TRD honden behandeld met tylosine, waren er 20 responders. Het resultaat van deze honden was in overeenstemming met eerdere ervaringen van de eigenaars. Echter, bij vier honden stopte de diarree niet met tylosine medicatie, hoewel op basis van informatie van de eigenaars het eerder had geholpen om de diarree onder controle te houden. Op dit moment, wanneer de etiologie van TRD onduidelijk is, is het mogelijk dat de redenen voor de diarree bij deze honden verschilden van de eerdere keren.
Onze proef toonde aan dat de effectiviteit van tylosine op de fecale consistentie van honden met verdenking op TRD significant hoger is dan die van placebobehandeling. Bij 85% van de honden die tylosine kregen, stopte de diarree binnen een behandelingsperiode van zeven dagen, in tegenstelling tot een respons van 29% bij honden die placebo kregen. Interessant is dat het effect van tylosine op deze honden vergelijkbaar is met dat gerapporteerd in een studie met resus makaken die leden aan chronische diarree en niet reageerden op andere antibiotica dan tylosine .
In de gezondheidszorg wordt werkzaamheid gewoonlijk gedefinieerd als het vermogen tot gunstige verandering van een bepaalde interventie en niet alleen als een genezend effect. Op basis van onze resultaten is tylosine effectief bij de behandeling van chronische diarree bij de hond. Echter, omdat de etiologie van TRD onduidelijk blijft, weten we niet of tylosine een symptomatische of curatieve behandeling is. Na het staken van de tylosine behandeling, komt de diarree terug bij veel honden, en dus zou tylosine kunnen worden beschouwd als een symptomatische behandeling bij deze honden. Onze bevindingen zijn echter in overeenstemming met eerdere studies en anekdotische rapporten in die zin dat niet alle honden diarree ontwikkelen na het stoppen van de tylosinekuur; bij deze patiënten zou tylosine kunnen worden gezien als een curatieve behandeling.
Voor zover wij weten, bestaan er geen andere dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies naar honden met diarree in de literatuur. Het uitvoeren van een dergelijke proef met diarree-patiënten van cliënten is veeleisend. Het moeilijkste is ervoor te zorgen dat aan het begin van het onderzoek zowel de placebo- als de actieve behandelingsgroep zo homogeen mogelijk zijn. Helaas vormen honden met diarree gewoonlijk een zeer heterogene groep patiënten. Ervoor zorgen dat beide groepen vergelijkbaar zijn wat betreft klinische voorgeschiedenis, klinische verschijnselen en lichamelijk onderzoek is daarom een uitdaging. Door alleen honden te gebruiken met verdenking op TRD, gebaseerd op eerdere resultaten van therapeutische trials met tylosine, hadden alle honden aan het begin van het onderzoek een vergelijkbaar startpunt. De verdachte TRD honden die deelnamen aan deze studie vertegenwoordigden honden die ten minste één empirische tylosine behandeling hadden gekregen als gevolg van recidiverende diarree gedurende de laatste vier weken voorafgaand aan de inschrijving voor de studie en waarvan de eigenaren de indruk hadden dat tylosine een positief effect had gehad op de diarree van hun hond. Bovendien werd de afwezigheid van diarree aan het begin van het onderzoek als één van de selectiecriteria gesteld. Op basis van het eerste onderzoek konden we niet voorspellen of de diarree bij follow-up opnieuw zou optreden en of de hond binnen de behandelingsperiode op tylosine zou reageren. Het gebruik van honden die eerder tylosine hebben gekregen voor de behandeling van hun diarree is een betrouwbaar regime om te onderzoeken of de anekdotische berichten over de eerdere positieve indrukken van eigenaars van de tylosinetherapie bij de behandeling van de diarree van hun hond waar zijn.
Er doen zich bij dit soort proeven ook problemen voor bij het geëngageerd houden van eigenaars aan het studieprotocol terwijl hun huisdier langer dan nodig aan diarree lijdt. Scheve randomisatiestrategieën, waarbij meer patiënten in de ene groep dan in de andere worden opgenomen, zijn een erkende aanpak wanneer er een ethisch risico bestaat van ernstige klinische verschijnselen bij patiënten die niet de actieve behandeling krijgen. De toewijzingsratio van 2:1 minimaliseerde ongemak en ongemak van patiënten die niet de actieve behandeling kregen en ernstige klinische symptomen vertoonden. Overmatige diarree kan leiden tot een slechte klinische toestand van de patiënt als gevolg van ernstige dehydratie en elektrolyt en zuur-base onevenwichtigheden. Gelukkig had geen van de honden die aan onze studie deelnamen zo’n overmatige diarree dat de proef moest worden onderbroken vanwege ongemak voor de eigenaar. In geen enkel geval verslechterde de klinische toestand van de patiënten zodanig dat het gebruik van een humaan eindpunt en vrijlating uit de proef noodzakelijk waren.
De honden werden al bij het eerste onderzoek gerandomiseerd in de placebo- en tylosinegroepen, toen de honden nog geen klinische tekenen van diarree vertoonden. Dit werd gedaan omdat we ervan uitgingen, op basis van een eerdere studie over TRD , dat tijdens de twee maanden follow-up diarree opnieuw zou optreden bij bijna elke hond die zich inschreef voor de studie en dus bij vergelijkbare aantallen honden in beide groepen. Diarree kwam echter slechts bij elke tweede hond die aan de studie deelnam terug en, toevallig, minder vaak bij de honden die aan de placebogroep waren toegewezen. Om deze reden kwam de verwachte verdeling over de verschillende behandelingsgroepen niet tot stand en bestond de placebogroep op het moment van de behandeling uit minder honden dan verwacht. Achteraf gezien had de randomisatie naar de placebo- en tylosinegroepen moeten plaatsvinden op het moment dat de diarree begon en de behandelingsperiode begon.
Wat betreft het lagere recidiefpercentage van diarree bij de honden die aan onze studie deelnamen, is het relevant dat wij ook honden includeerden die slechts één succesvolle tylosinekuur hadden gekregen als gevolg van recidiverende diarree van onbekende oorsprong, in tegenstelling tot eerdere studies , die bestonden uit honden die meerdere tylosinekuren hadden gekregen en een herhaalde respons hadden. Onze studie verschilde ook van deze eerdere studies in het feit dat we een veel groter aantal honden onderzochten, wat kan leiden tot speculaties dat we patiënten hebben opgenomen met ofwel een breder scala van etiologieën of verschillende ernst van dezelfde aandoening, wat resulteert in verschillende reacties op tylosine. Het blijft onduidelijk waarom bepaalde honden niet opnieuw diarree ontwikkelen na het staken van tylosine.
De lengte van de behandelingsperiode werd vastgesteld op zeven dagen omdat eerdere studies hebben aangetoond dat bij behandeling met tylosine de diarree binnen een paar dagen stopt . Er bestaan geen officiële dosisaanbevelingen voor tylosine bij de behandeling van enteropathieën bij honden. De dosis van 25 mg/kg eenmaal daags die hier tijdens de behandelingsperiode werd gebruikt, is vergelijkbaar met de dosis die in de literatuur wordt voorgesteld. Gebaseerd op onze resultaten lijkt deze dosis voldoende, en er werd geen extra voordeel behaald door de dosis te verhogen. Geen van de nonresponders die vervolgens tylosine 25 mg/kg tweemaal daags kregen, reageerde op de dubbele dosis.
De klinische voorgeschiedenis van de verdachte TRD honden was vergelijkbaar met die gerapporteerd in een kleinere studie bestaande uit 14 honden . De honden in onze studie waren jong of van middelbare leeftijd en behoorden voornamelijk tot middelgrote en grote rassen, maar er werd geen ras predilectie gevonden. De klinische symptomen suggereerden dat de diarree vaker dikke darm diarree was, aangezien bij meer dan tweederde van de honden de frequentie van defecatie was toegenomen en ongeveer de helft van de honden mucus en bloederige ontlasting had. De histopathologische veranderingen in de slijmvliesbiopten varieerden tussen de verschillende honden, maar vanwege het kleine aantal honden in de placebogroep was geen statistische analyse tussen de groepen mogelijk.
Er werden geen veranderingen specifiek voor TRD ontdekt in de histopathologische onderzoeken, en daarom kon men niet op basis van de histopathologie voorspellen of de hond zou reageren op tylosine behandeling of niet. Bij het eerste onderzoek werd geen reden gevonden voor de diarree bij de honden. De honden konden dus worden aangeduid als honden met diarree van onbekende oorsprong.
Fecummonsters werden gekweekt toen de diarree begon, en 20/27 monsters waren positief voor enkele van de meest voorkomende enteropathogene bacteriën. De positieve bevindingen waren verdeeld over responders en nonresponders in beide behandelingsgroepen, wat aangeeft dat het onwaarschijnlijk is dat deze pathogene bacteriën de oorzakelijke factoren zijn voor de diarree bij TRD honden. Enteropathogene bacteriën zijn ook gedetecteerd in de feceskweken van klinisch gezonde honden en honden met TRD . Fecal monsters van zes honden waren Giardia-positief op het moment van het eerste onderzoek. Al deze honden waren negatief voor Giardia na fenbendazolmedicatie wanneer het controlemonster werd genomen tijdens het terugkeren van diarree in de follow-up periode. De hoogste gevoeligheid en specificiteit voor Giardia spp. werden gevonden voor de immunoassay die we gebruikten in ons onderzoek, toen drie verschillende methoden werden vergeleken . We kunnen daarom concluderen dat Giardia spp. geen mogelijke etiologische agent is voor de diarree bij deze honden.
Verschillende antibiotica zijn aanbevolen voor de behandeling van chronische en intermitterende diarree bij honden . Er is echter geen studie uitgevoerd om te bepalen welk antibioticum het meest effectief is bij de behandeling van chronische diarree patiënten. In één studie met zes honden werd tylosine superieur bevonden aan trimethoprim sulfonamide, doxycycline, of metronidazol . Er zijn geen duidelijke klinische bijwerkingen van tylosine beschreven. Tijdens ons onderzoek hebben zich geen klinische bijwerkingen voorgedaan. Interessant is dat het effect van tylosine niet vermindert, zelfs niet bij langere of herhaalde behandelingsperioden. Langdurig gebruik van antibiotica draagt gewoonlijk bij tot de ontwikkeling van microbiële resistentie tegen antibiotica, en het is moeilijk om een positief effect te verkrijgen wanneer dezelfde antibiotische stof herhaaldelijk wordt gebruikt om dezelfde ziekte bij dezelfde persoon te behandelen. Tylosine veroorzaakt, zoals alle antibiotica, resistentie in de intestinale bacteriële flora. Dit is een belangrijk probleem en chronische diarree bij de hond moet bij voorkeur worden behandeld zonder langdurige toediening van antibiotica. Een willekeurig gebruik van antibiotica moet worden vermeden, en bij patiënten met chronische diarree moet alles in het werk worden gesteld om een diagnose te stellen die een specifieke therapie mogelijk maakt. Een uitgebreide work-up om systemische aandoeningen met secundaire diarree, endoparasieten, en voedselresponsieve diarree uit te sluiten wordt aanbevolen alvorens een therapeutische proef met tylosine te starten.