PMC

Estrogen (E) deficiëntie veroorzaakt zowel de vroege als de late vorm van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen en draagt bij aan de ontwikkeling van osteoporose bij oudere mannen (1). Het wordt geassocieerd met een sterke toename van de botresorptie door een toename van het aantal osteoclasten (OC) (als gevolg van een verhoogde OC-vorming en verminderde OC-apoptose) en door een verhoogde OC-activiteit (2). Sinds in 1988 werd aangetoond dat botcellen functionele E-receptoren bevatten, is er snel vooruitgang geboekt bij het ophelderen van de moleculaire basis van de werking van E, zij het dat deze controversieel en onvolledig is.

Eerdere studies naar de rol van E in het botmetabolisme richtten zich op de rol van de proinflammatoire cytokinen – IL-1, IL-6, TNF-α, granulocyte macrophage colony-stimulating factor, macrophage colony-stimulating factor (M-CSF), en prostaglandine-E2 (PGE2). Deze factoren verhogen de botresorptie, hoofdzakelijk door de toename van de pool van pre-OCs in het beenmerg (2, 3), en worden gedereguleerd door E. Bovendien wordt de door ovariectomie veroorzaakte toename van OCs afgezwakt of voorkomen door maatregelen die de synthese van of de reactie op IL-1, IL-6, TNF-α, of PGE2 belemmeren (2, 3). Andere studies hebben aangetoond dat E TGF-β verhoogt, een remmer van botresorptie die direct inwerkt op OC om de activiteit te verminderen en apoptose te verhogen (2).

De E regulatie van botresorptie moet nu echter opnieuw worden geëvalueerd in het licht van de recente ontdekking van drie nieuwe leden van de TNF ligand en receptor signaleringsfamilie die dienen als de uiteindelijke effectoren van OC differentiatie en functie (4, 5). De lang gezochte osteoblast-afgeleide paracriene effector van OC differentiatie is geïdentificeerd als de receptor activator van NF-κB ligand (RANKL, ook OPG ligand of OC differentiating factor genoemd), welke tot expressie komt door stromale-osteoblast lineage cellen. Contact tussen deze cellen en cellen van de OC lineage stelt RANKL in staat zijn fysiologische receptor, RANK, te binden, waardoor alle aspecten van de OC functie krachtig worden gestimuleerd: Als reactie op RANKL signalen nemen de differentiatie en activiteit van het OC toe, en daalt de apoptose van het OC. Inderdaad, RANKL is zowel noodzakelijk als voldoende voor OC vorming, op voorwaarde dat er toelaatbare concentraties M-CSF aanwezig zijn. De stromale-osteoblast lineage cellen scheiden ook osteoprotegerine (OPG) af, een oplosbare decoy receptor die RANKL neutraliseert. E verhoogt OPG (5) en verlaagt M-CSF (3) en RANK (6). Een deel van het effect op dit signaleringssysteem kan indirect zijn, via E-responsieve intermediairs. Zo verhogen IL-1 en TNF-α RANKL, OPG en M-CSF, terwijl PGE2 RANKL verhoogt en OPG verlaagt (3, 5). Van E is nog niet aangetoond dat het RANKL direct reguleert.

In elegante studies gepubliceerd in dit nummer van de JCI, melden Cenci et al. (7) dat verhoogde productie van TNF-α door T-cellen in het beenmerg de verhoogde botresorptie en het botverlies in ovariectomiseerde (OVX) muizen medieert. Deze auteurs tonen aan dat ovariectomie-geïnduceerd botverlies kan worden voorkomen door toediening van E, TNF-α bindend eiwit, of een inactiverend antilichaam specifiek voor TNF-α, en dat botverlies niet optreedt bij OVX, T-cel-deficiënte dieren. OVX-muizen verhogen ook de productie van TNF-α in hun T-cellen, waarschijnlijk als gevolg van een toename van het aantal T-cellen, in plaats van een toename van de TNF-α productie per cel. TNF-α wordt niet verhoogd in beenmergmonocyten (BMMs) onder deze condities. TNF-α verhoogt de M-CSF- en RANKL-afhankelijke OC-vorming. Dit lijkt een direct effect van TNF-α op OC precursors te zijn, eerder dan een indirect effect veroorzaakt door TNF-α stimulatie van RANKL productie (3, 5), aangezien TNF-α geen OC vorming induceert in BMMs van OVX muizen die de p55 TNF-α receptor (TNF-R1) missen. Cenci et al. (7) merken op dat zowel RANKL als TNF-α onafhankelijk de NF-κB en JNK intracellulaire signaalwegen activeren in OC lineage cellen, en zij stellen de hypothese voor dat deze convergentie de additieve effecten van de twee cytokines verklaart. Zij concluderen dat terwijl M-CSF en RANKL essentieel zijn voor fysiologische OC vernieuwing, TNF-α een belangrijke oorzakelijke rol speelt in het botverlies geassocieerd met E deficiëntie.

Hoewel deze gegevens belangrijk zijn, moeten verschillende voorbehouden in het achterhoofd gehouden worden. Ten eerste varieert de regulatie van het botmetabolisme sterk tussen knaagdieren van verschillende leeftijden, stammen en soorten, en varieert zelfs nog meer tussen knaagdieren en mensen, waardoor ernstige vragen rijzen over de algemeenheid van de bevindingen. Het laboratorium van Pacifici heeft eerder gemeld dat TNF-α en IL-1 gelijktijdig moeten worden geremd om botverlies bij OVX-ratten te voorkomen (8). Miyaura et al. (9) vonden dat het gecombineerde effect van IL-1α, IL-6 en PGE2 de toename van de resorptie-bioactiviteit in het merg van een andere OVX-muizenstam kon verklaren. Het voorkomen van botverlies na de sterfte door het blokkeren van de productie of activiteit van één enkel cytokine betekent niet per se dat dit het enige oorzakelijke agens is. Omdat botregulerende cytokines, zoals IL-1, TNF-α en IL-6, synergetisch hun eigen en elkaars synthese stimuleren, kan een kleine verandering in één cytokine in de botmicro-omgeving de concentratie van de andere cytokines dramatisch veranderen. De afwezigheid van één cytokine kan dus voldoende zijn om te voorkomen dat deze versterking optreedt. Tenslotte lijkt het onwaarschijnlijk dat TNF-α de enige mediator is van het E effect op de botresorptie, omdat genetisch gerichte muizen die deficiënt zijn in TNF-R1 een normale bothistologie hebben (10). Daarentegen zijn M-CSF, OPG, en RANKL krachtige eindeffectoren die de uitersten van skeletveranderingen kunnen induceren – osteoporose of osteopetrose – wanneer hun gen tot overexpressie wordt gebracht of wordt verwijderd (4, 5). Deze factoren zouden dus in staat moeten zijn het effect van veranderingen in stroomopwaartse cytokinen wederzijds te compenseren. Dat dit niet gebeurt, suggereert dat E-deficiëntie ook op hen van invloed is.

Het lijkt waarschijnlijker dat E botresorptie remt door kleine maar cumulatieve veranderingen in meerdere E-afhankelijke regulerende factoren te induceren, zoals weergegeven in figuur1.1. Van de E-afhankelijke factoren die de OC-vorming beïnvloeden, zijn TNF-α en het OPG/RANKL/RANK-systeem wellicht het belangrijkst, terwijl TGF-β en het OPG/RANKL/RANK-systeem wellicht grotere effecten hebben op de OC-activiteit en apoptose. Het is duidelijk dat er meer gegevens nodig zijn, vooral over cytokineveranderingen in de botmicro-omgeving van vrouwen met vroeg postmenopauzaal botverlies of postmenopauzale osteoporose.