WAARSCHUWINGEN
Inbegrepen als onderdeel van de rubriek “VOORZORGSMAATREGELEN”
VoorZORGSMAATREGELEN
Myelosuppressie
De meest consistente, dosisgerelateerde bijwerking is myelosuppressie, zich uitend in anemie, leukopenie, trombocytopenie, of een combinatie hiervan. Controleer de CBC en pas de dosering van Mercaptopurine Tabletten aan bij overmatige myelosuppressie.
Overweeg testen op TPMT- of NUDT15-deficiëntie bij patiënten met ernstige myelosuppressie of herhaalde episoden van myelosuppressie. TPMT-genotypering of fenotypering (TPMT-activiteit van de rode bloedcellen) en NUDT15-genotypering kunnen patiënten identificeren die een verminderde activiteit van deze enzymen hebben. Patiënten met heterozygote of homozygote TPMT- of NUDT15-deficiëntie kunnen een dosisverlaging nodig hebben .
Myelosuppressie kan worden verergerd door gelijktijdige toediening met allopurinol, aminosalicylaten of andere producten die myelosuppressie veroorzaken . Verlaag de dosis van Mercaptopurine Tabletten bij gelijktijdige toediening met allopurinol .
Hepatotoxiciteit
Mercaptopurine is hepatotoxisch. Er zijn meldingen van sterfgevallen die worden toegeschreven aan levernecrose in verband met de toediening van mercaptopurine. Leverletsel kan optreden bij elke dosering, maar lijkt vaker voor te komen wanneer de aanbevolen dosering wordt overschreden. Bij sommige patiënten is geelzucht verdwenen na het staken van mercaptopurine en weer verschenen bij rechallenge.
Normaal gesproken verschijnt klinisch waarneembare geelzucht vroeg in de loop van de behandeling (1 tot 2 maanden); geelzucht is echter al gemeld vanaf 1 week en zelfs tot 8 jaar na de start van mercaptopurine. De hepatotoxiciteit is in sommige gevallen in verband gebracht met anorexie, diarree, geelzucht en ascites. Hepatische encefalopathie is voorgekomen.
Controleer de serumtransaminasespiegels, alkalische fosfatase en bilirubinespiegels met wekelijkse tussenpozen bij het begin van de therapie en daarna met maandelijkse tussenpozen. Controleer de levertests vaker bij patiënten die mercaptopurinetabletten met andere hepatotoxische producten krijgen of bij wie reeds bestaande leveraandoeningen bekend zijn. Houdt Mercaptopurinetabletten in bij aanvang van hepatotoxiciteit.
Immunosuppressie
Mercaptopurine is immunosuppressief en kan de immuunrespons op infectieuze agentia of vaccins nadelig beïnvloeden. Vanwege de immunosuppressie geassocieerd met onderhoudschemotherapie voor ALL, kan de respons op alle vaccins verminderd zijn en bestaat er een risico op infectie met levende virusvaccins. Raadpleeg immunisatierichtlijnen voor immuungecompromitteerde patiënten.
Behandelingsgerelateerde maligniteiten
Hepatosplenisch T-cel lymfoom is gemeld bij patiënten die werden behandeld met mercaptopurine voor inflammatoire darmziekte (IBD), een niet-goedgekeurd gebruik. Mercaptopurine is mutageen bij dieren en mensen, carcinogeen bij dieren en kan het risico op secundaire maligniteiten verhogen.
Patiënten die immunosuppressieve therapie krijgen, waaronder mercaptopurine, lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van lymfoproliferatieve aandoeningen en andere maligniteiten, met name huidkanker (melanoom en niet-melanoom), sarcomen (Kaposi’s en niet-Kaposi’s) en uteriene baarmoederhalskanker in situ. Het verhoogde risico lijkt verband te houden met de mate en duur van immunosuppressie. Er is gerapporteerd dat het staken van de immunosuppressie kan leiden tot gedeeltelijke regressie van de lymfoproliferatieve aandoening.
Een behandelingsschema met meerdere immunosuppressiva (waaronder thiopurines) moet daarom met voorzichtigheid worden gebruikt, omdat dit kan leiden tot lymfoproliferatieve aandoeningen, sommige met gerapporteerde sterfgevallen. Een combinatie van meerdere immunosuppressiva, gelijktijdig gegeven, verhoogt het risico van Epstein-Barr virus (EBV)-geassocieerde lymfoproliferatieve aandoeningen.
Macrofaagactiveringssyndroom
Macrofaagactiveringssyndroom (MAS) (hemofagocytische lymfohistiocytose) is een bekende, levensbedreigende aandoening die zich kan ontwikkelen bij patiënten met auto-immuunziekten, in het bijzonder met inflammatoire darmziekten (IBD), en er zou mogelijk een verhoogde vatbaarheid kunnen zijn voor het ontwikkelen van de aandoening bij het gebruik van mercaptopurine (een niet-goedgekeurd gebruik). Als MAS optreedt, of wordt vermoed, stop dan met mercaptopurinetabletten. Bewaak voor en behandel onmiddellijk infecties zoals EBV en cytomegalovirus (CMV), aangezien dit bekende triggers zijn voor MAS.
Embryofoetale toxiciteit
Mercaptopurinetabletten kunnen schade aan de foetus veroorzaken wanneer ze aan een zwangere vrouw worden toegediend. Er is een verhoogde incidentie van miskraam gemeld bij vrouwen die mercaptopurine kregen in het eerste trimester van de zwangerschap. Ongunstige bevindingen bij embryo’s en foetussen, waaronder miskraam en doodgeboorte, zijn gemeld bij vrouwen die mercaptopurine kregen na het eerste trimester van de zwangerschap. Adviseer zwangere vrouwen over het mogelijke risico voor de foetus. Adviseer vrouwen met reproductieve potentie om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met mercaptopurinetabletten en gedurende 6 maanden na de laatste dosis. Adviseer mannen met vrouwelijke partners die reproductief kunnen zijn om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met mercaptopurinetabletten en gedurende 3 maanden na de laatste dosis.
Nonklinische toxicologie
Carcinogenese, Mutagenese, Aantasting van de vruchtbaarheid
Mercaptopurine is carcinogeen bij dieren.
Mercaptopurine veroorzaakt chromosoomafwijkingen in cellen afkomstig van dieren en mensen en induceert dominant-letale mutaties in de kiemcellen van mannelijke muizen.
Mercaptopurine kan de vruchtbaarheid schaden. Bij muizen bleken de overlevende vrouwelijke nakomelingen van moeders die tijdens de zwangerschap chronische lage doses mercaptopurine kregen, steriel, of als ze zwanger werden, hadden ze kleinere nesten en meer dode foetussen in vergelijking met controledieren
Gebruik bij specifieke populaties
Zwangerschap
Samenvatting van de risico’s
Mercaptopurinetabletten kunnen schade aan de foetus veroorzaken wanneer ze aan een zwangere vrouw worden toegediend . Zwangere vrouwen die mercaptopurine krijgen, hebben een verhoogde incidentie van miskraam en doodgeboorte (zie Gegevens). Adviseer zwangere vrouwen over het mogelijke risico voor een foetus.
Het geschatte achtergrondrisico van ernstige aangeboren afwijkingen en miskraam voor de geïndiceerde populatie(s) is onbekend. Alle zwangerschappen hebben een achtergrondrisico op geboorteafwijkingen, miskramen of andere ongunstige uitkomsten. In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico van ernstige aangeboren afwijkingen en miskraam bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2% tot 4% en 15% tot 20%.
Gegevens
Menselijke gegevens
Vrouwen die mercaptopurine krijgen in het eerste trimester van de zwangerschap hebben een verhoogde incidentie van miskraam; het risico van misvorming bij nakomelingen die blootstelling in het eerste trimester overleven, is niet bekend. In een serie van 28 vrouwen die na het eerste trimester van de zwangerschap mercaptopurine kregen, overleden 3 moeders voor de bevalling, 1 beviel van een doodgeboren kind, en 1 aborteerde; er waren geen gevallen van macroscopisch abnormale foetussen.
Diergegevens
Mercaptopurine was embryododododelijk en teratogeen bij verschillende diersoorten (rat, muis, konijn en hamster) bij doses lager dan de aanbevolen dosis voor de mens.
Lactatie
Risicosamenvatting
Er zijn geen gegevens over de aanwezigheid van mercaptopurine of zijn metabolieten in de menselijke melk, de effecten op het kind dat borstvoeding krijgt, of de effecten op de melkproductie. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij het kind dat borstvoeding krijgt, adviseren wij vrouwen om geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met mercaptopurinetabletten en gedurende 1 week na de laatste dosis.
Vrouwen en mannen met voortplantingspotentieel
Mercaptopurinetabletten kunnen schade aan de foetus veroorzaken wanneer ze worden toegediend aan zwangere vrouwen .
Zwangerschapsonderzoek
Verifieer de zwangerschapsstatus bij vrouwen met voortplantingspotentieel voordat u begint met mercaptopurinetabletten .
Contraceptie
Vrouwen
Adviseer vrouwen met voortplantingspotentieel om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met mercaptopurinetabletten en gedurende 6 maanden na de laatste dosis.
mannen
Gebaseerd op bevindingen inzake genotoxiciteit, adviseer mannen met vrouwelijke partners met voortplantingspotentieel om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met mercaptopurinetabletten en gedurende 3 maanden na de laatste dosis .
Onvruchtbaarheid
Vrouwen en mannen
Gebaseerd op bevindingen uit dierstudies, kunnen mercaptopurinetabletten de vruchtbaarheid van vrouwen en mannen schaden . De langetermijneffecten van mercaptopurine op de vrouwelijke en mannelijke vruchtbaarheid, met inbegrip van de omkeerbaarheid zijn niet onderzocht.
Pediatrisch gebruik
De veiligheid en werkzaamheid van mercaptopurinetabletten is vastgesteld bij pediatrische patiënten. Het gebruik van mercaptopurinetabletten bij pediatrische patiënten wordt ondersteund door bewijs uit de gepubliceerde literatuur en klinische ervaring. Symptomatische hypoglykemie is gemeld bij pediatrische patiënten met ALL die mercaptopurine kregen. De gerapporteerde gevallen waren bij pediaters jonger dan 6 jaar of met een lage body mass index.
Geriatrisch gebruik
Klinische studies van mercaptopurine omvatten onvoldoende proefpersonen van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere proefpersonen. Andere gerapporteerde klinische ervaring heeft geen verschillen in respons tussen ouderen en jongere patiënten vastgesteld. In het algemeen moet de doseringsselectie voor een oudere patiënt voorzichtig zijn, gewoonlijk beginnend aan de lage kant van het doseringsbereik, als gevolg van de grotere frequentie van verminderde lever-, nier- of hartfunctie, en van gelijktijdige ziekte of een andere geneesmiddeltherapie.
Renale stoornis
Gebruik de laagste aanbevolen startdosering voor mercaptopurinetabletten of verhoog het doseringsinterval tot elke 3648 uur bij patiënten met nierstoornis (CLcr minder dan 50 mL/min). Pas de dosis aan om het absolute aantal neutrofielen (ANC) op een wenselijk niveau te houden en bij bijwerkingen.
Hepatic Impairment
Gebruik de laagste aanbevolen startdosering voor Mercaptopurine Tabletten bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Pas de dosis aan om het absolute aantal neutrofielen (ANC) op een wenselijk niveau te houden en bij bijwerkingen .