P-glycoproteïne, de meest uitvoerig bestudeerde ATP-bindende cassette (ABC) transporter, fungeert als biologische barrière door toxines en xenobiotica uit de cellen te persen. In vitro en in vivo studies hebben aangetoond dat P-glycoproteïne een belangrijke rol speelt bij de absorptie en dispositie van geneesmiddelen. Door zijn lokalisatie lijkt P-glycoproteïne een grotere invloed te hebben op de beperking van de cellulaire opname van geneesmiddelen uit de bloedsomloop in de hersenen en uit het darmlumen in de epitheelcellen dan op de bevordering van de uitscheiding van geneesmiddelen uit de hepatocyten en de renale tubuli in de aangrenzende luminale ruimte. De relatieve bijdrage van intestinaal P-glycoproteïne aan de totale absorptie van geneesmiddelen is echter waarschijnlijk niet kwantitatief van belang, tenzij een zeer kleine orale dosis wordt toegediend, of de oplos- en verspreidingssnelheden van het geneesmiddel zeer laag zijn. Dit komt doordat de transportactiviteit van P-glycoproteïne verzadigd raakt bij hoge concentraties van het geneesmiddel in het darmlumen. Gezien het belang van P-glycoproteïne transport voor de farmacokinetiek, is deze screening opgenomen in het ontdekkingsproces van geneesmiddelen, mede dankzij de beschikbaarheid van transgene mdr knock-out muizen en in vitro celsystemen. Bij het toepassen van in vitro en in vivo screening modellen om de P-glycoproteïne functie te bestuderen, zijn er twee fundamentele vragen: (i) kunnen in vitro gegevens accuraat geëxtrapoleerd worden naar de in vivo situatie; en (ii) kunnen dierlijke gegevens direct opgeschaald worden naar de mens? De huidige informatie uit ons laboratorium suggereert dat de in vivo P-glycoproteïne activiteit voor een bepaald geneesmiddel redelijk goed kan worden geëxtrapoleerd uit in vitro gegevens. Anderzijds zijn er significante soortsverschillen in P-glycoproteïne transportactiviteit tussen mens en dier, en de soortsverschillen lijken substraatafhankelijk te zijn. Inhibitie en inductie van P-glycoproteïne zijn gerapporteerd als de oorzaken van geneesmiddel-geneesmiddel interacties. Het potentiële risico van P-glycoproteïne-gemedieerde geneesmiddelinteracties kan sterk worden onderschat als alleen de plasmaconcentratie wordt gecontroleerd. Uit dierstudies blijkt dat remming van P-glycoproteïne altijd een veel grotere invloed heeft op de weefseldistributie, met name wat de hersenen betreft, dan op de plasmaconcentratie. Daarom moet het potentiële risico van P-glycoproteïne-gemedieerde geneesmiddelinteracties zorgvuldig worden beoordeeld. Vanwege overlappende substraatspecificiteit tussen cytochroom P450 (CYP) 3A4 en P-glycoproteïne, en vanwege overeenkomsten in P-glycoproteïne- en CYP3A4-remmers en -inductoren, zijn bij veel geneesmiddelinteracties zowel P-glycoproteïne als CYP3A4 betrokken. Tenzij de relatieve bijdrage van P-glycoproteïne en CYP3A4 aan geneesmiddelinteracties kwantitatief kan worden geschat, moet voorzichtig te werk worden gegaan bij het onderzoeken van het onderliggende mechanisme van dergelijke interacties.