Substitutiemutatie

Substitutiemutatie Definitie

Een substitutiemutatie is een type replicatiefout tijdens de DNA-replicatie waarbij een verkeerde nucleotide of een sequentie van nucleotiden op de verkeerde plaats wordt geplaatst. Een type substitutiemutatie, een puntmutatie, treedt op waarbij één enkele nucleotide wordt gesubstitueerd. Dit is te zien in de onderstaande afbeelding.

Belangrijk is dat een substitutiemutatie resulteert in DNA van dezelfde lengte. Er wordt niets toegevoegd of afgetrokken van het aantal nucleotiden in de sequentie. Een enkele nucleotide-substitutiemutatie komt het meest voor, aangezien bij de meeste grootschalige nucleotideverwisselingen andere mechanismen een rol spelen. Bij een wederkerige translocatie bijvoorbeeld worden hele delen van chromosomen verplaatst en wordt het ene deel verwisseld met een deel van een ander chromosoom.

Net als bij alle mutaties kan een substitutiemutatie de eiwitten die door een organisme worden aangemaakt, ingrijpend veranderen. De eiwitten die verantwoordelijk zijn voor het lezen van DNA verwerken de molecule in eenheden van drie basenparen tegelijk. Deze codons specificeren elk een verschillend aminozuur. Als de volgorde ook maar met één nucleotide verandert, wordt een ander aminozuur in het eiwit geplaatst. De functie van elk eiwit is afhankelijk van de specifieke interactie tussen de aminozuren waaruit het bestaat. Een substitutiemutatie kan veel meer dan één nucleotide verplaatsen. In dat geval kan het eiwit volledig disfunctioneel worden, of kan het een geheel nieuwe functie krijgen. Op deze manier kunnen nieuwe aanpassingen ontstaan, als zij aan het nageslacht worden doorgegeven en gunstig zijn. De grote meerderheid van de mutaties is echter schadelijk, of veroorzaakt negatieve effecten.

Wat veroorzaakt een Substitutiemutatie?

Een substitutiemutatie kan worden veroorzaakt door een aantal bronnen die rechtstreeks verband houden met het aflezen en opslaan van DNA. Zo verliest elke cel in uw lichaam elk uur ongeveer 1.000 nucleotiden van de DNA-backbone. Deze nucleotiden vallen weg als gevolg van het proces van depurinering. Bij het proces van vervanging maken de eiwitten die het DNA beheren ongeveer 75% van de tijd een fout, omdat er 4 nucleotiden zijn om uit te kiezen. Andere eiwitten moeten daarna komen en het DNA controleren op fouten. Als zij de substitutiemutatie missen, kan deze blijven bestaan en worden gerepliceerd.

Een andere factor die een substitutiemutatie kan veroorzaken is deaminatie, het proces waarbij aminogroepen van nucleotiden worden afgebroken. Een van de enige manieren waarop de eiwitmachine onderscheid kan maken tussen nucleotiden is aan de hand van de aminogroepen die eraan vastzitten. Wanneer deze afvallen, kan de eiwitmachine de nucleotide verkeerd herkennen, en het verkeerde nucleotidenpaar leveren. Wanneer het DNA repliceert, zal de nieuwe nucleotide zich in een nieuwe cellijn vestigen.

Naast deze interne drijvende krachten die een substitutiemutatie kunnen veroorzaken, zijn er ook externe krachten die nucleotide-wisselingen kunnen veroorzaken. Kankerverwekkende en mutagene stoffen zijn een speciale klasse chemische stoffen die de eiwitmachinerie drastisch belemmeren en veel mutaties veroorzaken. Zelfs zonlicht kan de DNA-functie afbreken en belemmeren, waardoor een substitutiemutatie optreedt.

Substitutiemutatievoorbeelden

Sikkelcelanemie

De bloedziekte sikkelcelanemie wordt veroorzaakt door een eenvoudige substitutiemutatie. Bij de mutatie wordt één enkele nucleotide vervangen in het gedeelte van het DNA dat codeert voor een eenheid van hemoglobine. Hemoglobine is een multi-proteïnecomplex dat verantwoordelijk is voor het transport van zuurstof en de ondersteuning van de vorm van bloedcellen. De substitutiemutatie zorgt ervoor dat een glutaminezuur in het eiwit wordt veranderd in een valine-aminozuur.

Hoewel dit misschien niet veel lijkt voor een eiwit dat meer dan 140 aminozuren bevat, maakt het wel degelijk verschil. Valine, in tegenstelling tot glutaminezuur, is hydrofoob. Als zodanig stoot het polaire interacties af, waar glutaminezuur ze zou aantrekken. Dit heeft een ernstige invloed op het vermogen van het eiwit om te functioneren. Bloedcellen weerspiegelen deze verandering onmiddellijk en worden verschrompeld en sikkelvormig. Omdat deze cellen minder zuurstof kunnen transporteren, zijn ze ook vatbaarder voor stolling in de kleine haarvaten van organen. Dit kan leiden tot een verhoogd risico op een hartaanval, beroerte en andere hart- en vaatziekten.

Interessant is dat de substitutiemutatie om een verrassende reden in de populatie heeft overleefd. De parasiet die malaria veroorzaakt, is voor een deel van zijn levenscyclus afhankelijk van menselijke bloedcellen. Mensen met de sikkelcelmutatie zijn minder vatbaar voor malaria. Blijkbaar belemmert de afwijkende vorm en functie van de bloedcellen hun voortplantingsprocessen.

Kleurenblindheid

In je oog zijn bepaalde cellen verantwoordelijk voor het oppikken van de kleuren rood, groen en blauw. Deze cellen vertrouwen op verschillende eiwitten, die op de verschillende kleuren reageren. Een vervangingsmutatie in het DNA dat codeert voor een van deze eiwitten kan leiden tot kleurenblindheid. Mensen met deze aandoening hebben moeite met het onderscheiden van de kleuren, terwijl hun gezichtsvermogen voor het overige nog helder is. Vaak is slechts één kleur uitgeschakeld. De verschillende eiwitten worden op verschillende plaatsen op het DNA gecodeerd, waardoor het onwaarschijnlijk is dat een substitutie in alle drie de genen optreedt.

Typen substitutiemutaties

Transitie

Er zijn twee basistypen die een substitutiemutatie kan zijn. Binnen de vier nucleotiden zijn er twee typen: de purines en de pyrimidines. Adenine (A) en guanine (G) zijn beide purines, terwijl cytosine (C) en thymine (T) pyrimidines zijn. Als een purine verandert in een purine, wordt de substitutiemutatie beschouwd als een overgang. Evenzo, als een pyrimidine in een pyrimidine verandert, is de substitutiemutatie ook een overgang. In de onderstaande afbeelding worden overgangen aangeduid met de alfa-lijnen.

Transversie

Het tegenovergestelde van transitie is transversie. Bij een substitutiemutatie waarbij een transversie optreedt, wordt een purine gesubstitueerd door een pyrimidine, of omgekeerd. In de bovenstaande afbeelding wordt een transversie aangeduid met de bètastreepjes. Transversies zijn veel minder waarschijnlijk dan overgangen. Dit is waarschijnlijk te wijten aan het feit dat de machines die worden gebruikt om het DNA te repareren en te herlezen, specifieker zijn voor purine versus pyrimidine dan voor individuele nucleotiden.

Quiz

1. Wat is het verschil tussen een substitutiemutatie en een deletiemutatie?
A. Geen verschil
B. Een deletie veroorzaakt een frame-shift
C. Een substitutie veroorzaakt een frame-shift

2. Kijk naar de volgende sequentie van DNA

• CTTGACTC
• CCTGACTC

Welke van de volgende dingen is gebeurd?
A. Deletie Mutatie
B. Invoegingsmutatie
C. Substitutie Mutatie

3. In een organisme heeft zich een substitutiemutatie voorgedaan. Daarbij is de volgorde van de aminozuren slechts in geringe mate veranderd, en het nieuwe aminozuur verschilt slechts in geringe mate van het oude. Zal de mutatie leiden tot een functionele verandering?
A. Nee
B. Ja
C. Misschien…