Treatment of carpal tunnel syndrome with wrist splinting: studieprotocol voor een gerandomiseerde placebogecontroleerde trial

Opzet en setting

De studie is een prospectieve gerandomiseerde parallelle-groep superioriteit klinische trial uitgevoerd op één universitaire gezondheidszorg orthopedische afdeling (afdeling Orthopedie, Hässleholm-Kristianstad-Ystad) in samenwerking met verschillende eerstelijnszorg centra in de regio van Noordoost Skåne in het zuiden van Zweden (bevolking van 300.000). De afdeling is de enige verwijzingsfaciliteit voor patiënten met CTS in die regio. De Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) checklist is opgenomen als Additional file 1.

Inclusiecriteria

• Primair, idiopathisch CTS

• Leeftijd 25-65 jaar, van beide geslachten

• Symptomen van klassiek of waarschijnlijk CTS volgens de criteria in het Katz-handdiagram

• Twee chirurgen (specialisten in orthopedische of handchirurgie) stellen onafhankelijk de diagnose CTS bij de patiënt

• Symptoomduur van ten minste 1 maand

Exclusiecriteria

• CTS geclassificeerd als ernstig (atrofie van de thenar-spier of 2-puntdiscriminatie van meer dan 8 mm in ten minste één vinger)

• Behandeling van de studiehand met een polsspalk in de afgelopen 12 maanden

• Eerdere steroïdeninjectie voor CTS in de studiehand

• Inflammatoire gewrichtsaandoening

Vibratie-geïnduceerde neuropathie

• Polyneuropathie

• huidige zwangerschap

• Trauma aan de studiehand in de afgelopen 12 maanden

• Eerdere CTS-operatie in de studiehand

• Onvermogen om vragenlijsten in te vullen vanwege taalproblemen of cognitieve stoornis

• Een ernstige medische ziekte

• bekend misbruik van drugs of alcohol of beide

Screening

Patiënten die een basisarts consulteren of doorverwezen worden naar ergotherapeuten in eerstelijnsgezondheids-zorgcentra voor symptomen die wijzen op CTS zullen worden gescreend. Potentieel in aanmerking komende patiënten worden doorverwezen naar de orthopedische afdeling en ingepland voor beoordeling door twee chirurgen in het onderzoeksteam (een senior handchirurg en een orthopedisch specialist) binnen 1 tot 2 weken na doorverwijzing. Beide chirurgen zullen aanwezig zijn bij het afnemen van een volledige anamnese, maar het daaropvolgende lichamelijk onderzoek zal alleen door de orthopedisch specialist worden uitgevoerd. Patiënten die aan de toelatingscriteria voldoen, krijgen vervolgens van de orthopedisch specialist volledige mondelinge en schriftelijke informatie over de doelstellingen en de uitvoering van de proef, alsmede over de mogelijke voor- en nadelen van deelname. Patiënten die met deelname instemmen, geven schriftelijk hun geïnformeerde toestemming. De deelnemers zullen onmiddellijk de basislijnbeoordeling ondergaan en de zenuwgeleidingsproeven zo spoedig mogelijk, maar niet later dan 2 weken na de inschrijving. Slechts één hand zal in de proef worden opgenomen (bij bilaterale symptomen zal de hand met de slechtste score op de 6-item CTS-symptoomschaal (CTS-6) worden opgenomen).

Randomisatie

Patiënten worden willekeurig toegewezen volgens een computergegenereerde randomisatielijst (ratio van 1:1). De randomisatie wordt gestratificeerd volgens het geslacht van de patiënt en uitgevoerd in willekeurige blokken van verschillende grootte (4, 6, en 8). Een administratief medewerker, niet betrokken bij het onderzoek, zal opeenvolgende genummerde verzegelde ondoorzichtige enveloppen klaarmaken met de groepstoewijzing. Nadat de patiënt schriftelijke toestemming heeft gegeven en de basisbeoordeling door een onderzoeker (orthopedisch chirurg) heeft ondergaan, gaat de patiënt naar de handtherapeut, die de envelop met het laagste nummer opent en de patiënt een polsspalk met een metalen staaf of een zacht verband geeft, afhankelijk van de behandelingstoewijzing (afb. 1).

Interventies

Groep A: Spalk met metalen staaf

De patiënten krijgen een standaardspalk (model Base, Catell AB, Hägersten, Zweden) met de pols in neutrale positie, die ’s nachts en, indien mogelijk, overdag wordt gedragen (Fig. 2). Er worden geen andere instructies of behandelingen gegeven. Indien de patiënt na 6 weken een grote verbetering rapporteert, zal geen verdere behandeling worden gegeven. Indien de patiënt een kleine of geen verbetering meldt, zal een verdere behandeling met dezelfde spalk worden gegeven gedurende 4 weken. Als de patiënt na 10 weken spalk kleine of geen verbetering meldt, zal de patiënt een operatie worden aangeboden. Patiënten die verdere behandeling met polsspalken weigeren, zal chirurgie worden aangeboden. Chirurgie zal niet eerder dan 12 weken na het begin van de behandeling worden uitgevoerd.

Als de symptomen na verbetering terugkeren, worden de patiënten behandeld met 4 weken polsspalk met gebruikmaking van hetzelfde type spalk. Als de patiënt na 4 weken weinig of geen verbetering meldt, zal de patiënt een operatie worden aangeboden. Patiënten die verdere behandeling met polsspalken weigeren, wordt chirurgie aangeboden.

Groep B: Zacht verband

De patiënten krijgen een op maat gemaakt (neopreen) polsverband dat ’s nachts en, indien mogelijk, overdag wordt gedragen (Fig. 3). Er worden geen andere instructies of behandelingen gegeven. Indien de patiënt na 6 weken een grote verbetering rapporteert, zal geen verdere behandeling worden gegeven. Indien de patiënt weinig of geen verbetering meldt, zal de patiënt een operatie worden aangeboden. Een operatie zal niet eerder dan 12 weken na het begin van de behandeling worden uitgevoerd.

Als de symptomen terugkeren na verbetering, zal de patiënt gedurende 4 weken hetzelfde type verband gebruiken. Als de patiënt na 4 weken weinig of geen verbetering meldt, zal de patiënt een operatie worden aangeboden. Patiënten die verdere behandeling met het polsverband weigeren, zullen een operatie worden aangeboden.

Stoppen/wijzigen van toegewezen interventies

Van de proefinterventies (polsspalk of zacht verband) wordt niet verwacht dat ze schade veroorzaken, maar het is mogelijk dat een deelnemer ongemak ervaart bij het gebruik van een spalk of bandage. Deelnemers zal worden gevraagd om zo mogelijk door te gaan met de hun toegewezen interventie. De deelnemers worden geïnformeerd dat, in geval van verslechtering van de symptomen tijdens de interventie, zij contact opnemen met de proeftherapeut, die het geval zal bespreken met de onderzoekers. Als de verslechtering door de deelnemer niet als ernstig wordt ervaren, zal de deelnemer worden gevraagd de toegewezen interventie voort te zetten in overeenstemming met het protocol. Als de symptomen ernstig zijn of als de deelnemer weigert door te gaan met de toegewezen behandeling, zal chirurgie worden aangeboden. De deelnemer zal worden gevraagd om de toegewezen behandeling voort te zetten tot aan de operatie.

Gezamenlijke zorg

Tijdens de proefinterventies zullen geen andere behandelingen worden voorgeschreven. In de aan de deelnemers verstrekte informatie zullen geen verboden worden vermeld. Deelnemers mogen pijnstillers zonder recept gebruiken. Cross-over tussen de proefinterventies is niet toegestaan.

Follow-up procedures

Patiënten zullen een vragenlijst invullen bestaande uit ziektespecifieke en generieke patiëntgerapporteerde uitkomstmaten op baseline en op 6, 12, 24 en 52 weken na aanvang van de behandeling en zullen lichamelijk onderzoek en zenuwgeleidingsproeven bijwonen op 52 weken (Fig. 4). De proefcoördinator (ervaren onderzoeksverpleegkundige) zal toezien op het invullen van de vragenlijsten en zo nodig telefonisch contact opnemen. Deelnemers die ervoor kiezen om een operatie te ondergaan zal worden gevraagd om de vragenlijst in te vullen kort voor de operatie als de datum van de operatie voorafgaat aan of meer dan 2 weken na de geplande follow-up data ligt. Deelnemers zullen schriftelijk en tijdens het onderzoek en de follow-up geïnformeerd worden over het belang van het voltooien van de interventie en de follow-up procedures. Patiënten die ervoor kiezen de interventie te staken, wordt gevraagd om, indien mogelijk, de uitkomstvragenlijsten op de in het protocol vastgestelde tijdstippen te beantwoorden en de 1-jaar follow-up bij te wonen.

Uitkomstmaten

De CTS-6 is een gevalideerde vragenlijst die vraagt naar de ernst, frequentie en duur van de symptomen – waaronder nachtelijke en dagelijke pijn en gevoelloosheid of tintelingen – die de patiënt in de afgelopen twee weken heeft ervaren. Elk item heeft vijf antwoordmogelijkheden, variërend van 1 (geen symptoom) tot 5 (meest ernstige symptoom). De symptoomscore is het gemiddelde van alle beantwoorde items; hogere scores (1 tot 5) wijzen op ergere symptomen. De QuickDASH is een korte vorm van de DASH-vragenlijst (Handicaps of the Arm, Shoulder and Hand), een veelgebruikte uitkomstmaat voor aandoeningen van de bovenste extremiteit, waaronder CTS. De QuickDASH bestaat uit 11 items over problemen bij het uitvoeren van activiteiten met vijf antwoordmogelijkheden (van geen probleem tot niet in staat om een activiteit uit te voeren). Een hogere score (0 tot 100) duidt op een grotere beperking van de activiteiten. De EuroQol 5-dimensions (EQ-5D) is een veelgebruikte maat voor algemene gezondheid en kwaliteit van leven; de EQ-5D-5 L versie zal worden gebruikt. De palmar pain scale is een twee-item schaal die pijn in de handpalm en de daarmee samenhangende activiteitsbeperkingen meet; hogere score (0 tot 100) duidt op meer pijn en activiteitsbeperkingen . Behandelingstevredenheid zal worden gemeten met een visuele analoge schaal die de patiënten vraagt om (op een schaal van 0 tot 100) hun tevredenheid te beoordelen over hun huidige handstatus met betrekking tot de symptomen en het vermogen om de hand te gebruiken bij dagelijkse activiteiten (hogere score duidt op grotere tevredenheid).

Lichamelijk onderzoek

De lichamelijke onderzoeken zullen worden uitgevoerd door een orthopedisch specialist en zullen bestaan uit het meten van 2-punts discriminatie (uitgevoerd op de radiale en ulnaire aspecten van elk cijfer) en het meten van grijpkracht met de Jamar dynamometer en knijpkracht met de knijpmeter (drie proeven voor elke hand). De onderzoeker zal geblindeerd zijn voor de groepstoewijzing, en bij de 12-maanden follow-up zal de handpalm bedekt worden om mogelijke chirurgische littekens te verbergen.

Nerve conduction tests

Mediane zenuwgeleidingstesten van de studiehand zullen worden uitgevoerd door een getrainde onderzoeksverpleegkundige en geïnterpreteerd door een neurofysioloog, beiden geblindeerd voor de klinische status. De metingen omvatten de distale motorische latentie van de nervus medianus en de distale sensorische latentie van de pols in de wijsvinger (nervus medianus), ringvinger (nervus medianus en ulnaris), en pink (nervus ulnaris). De resultaten worden geclassificeerd als normaal of als milde, matige of ernstige neuropathie van de mediaan (tabel 1) volgens de standaard neurofysiologische criteria.

Trouw

In schriftelijke informatie vóór de randomisatie en tijdens alle contacten met het onderzoeksteam zullen de deelnemers aan de studie worden geïnformeerd over het belang van het zich houden aan de toegewezen interventie.

Meting van daadwerkelijk spalk- en zwachtelgebruik

Zowel de stijve spalk als de zachte zwachtel zullen worden uitgerust met een temperatuur-monitoring apparaat dat temperatuurschommelingen registreert naargelang de spalk of de zwachtel in contact is met de huid (Fig. 2). Het Thermochron® iButton® apparaat (Maxim Integrated, San Jose, CA, USA) is een kleine schijf die de temperatuur registreert met vooraf bepaalde intervallen en de resultaten opslaat in een beschermd geheugengedeelte. Dit type temperatuursensor wordt algemeen gebruikt voor het bewaken van de koudeketen van de levensmiddelenindustrie en ook voor farmaceutische en medische produkten; een soortgelijk apparaat is eerder gebruikt bij klinisch onderzoek . Het apparaat registreert temperaturen van -40 °C tot 85 °C met een meetnauwkeurigheid van 1 °C. In deze studie zullen de meetintervallen worden ingesteld op 40 minuten. Na 6 weken gebruik van de spalk zal de schijf worden verwijderd en zullen de metingen worden geüpload naar een computer. Aan het einde van het onderzoek zal de duur en het patroon van het dragen van de spalk worden berekend en geanalyseerd.

Chirurgie

De beslissing om voor chirurgie te kiezen zal door de patiënt worden genomen, op basis van de ervaren ernst van de huidige symptomen en activiteitsbeperkingen, in overleg met een orthopedisch chirurg die niet bij het onderzoek betrokken is en geblindeerd is voor de groepstoewijzing van de patiënt. De operatie zal worden uitgevoerd door specialisten in orthopedie of handchirurgie die niet bij de proef betrokken zijn, overeenkomstig de gebruikelijke praktijk op de afdeling.

Beoordeling van de werkzaamheid

Primaire eindpunten (in volgorde van belangrijkheid)

1. Verandering in de 6-item CTS-symptologiescore van uitgangswaarde tot 12 weken

2. Snelheid van operatie bij 52 weken

Tweede eindpunten

1. Verandering in de 6-item CTS-symptologiescore vanaf de basislijn tot 6 weken en 52 weken

2. Verandering in QuickDASH-score vanaf de basislijn tot 12 weken en 52 weken

3. Verandering in patiënttevredenheidsscore bij 12 weken en 52 weken

4. Verandering in EQ-5D-index van basislijn tot 12 weken en 52 weken

5. Kost-effectiviteit bij 52 weken

6. Palmar pijnscore bij 52 weken

7. Tijd tot operatie binnen 52 weken

8. Duur ziekteverzuim gedurende 52 weken

9. Verandering in grijpkracht van uitgangswaarde tot 52 weken

10. Bijwerkingen gedurende 52 weken

Beoordeling van de veiligheid

Tijdens de uitvoering van de proef, zal de onderzoeker alle ongewenste voorvallen rapporteren. Alle ongewenste voorvallen zullen worden opgevolgd totdat ze zijn opgelost of wanneer klinisch noodzakelijk. Ongewenste voorvallen kunnen spontaan door de patiënt worden gemeld of tijdens en aan het eind van het onderzoek via open vragen worden opgespoord. De deelnemers zullen worden geïnformeerd dat zij contact kunnen opnemen met de therapeuten of de coördinator van het onderzoek wanneer zij gebeurtenissen tijdens de interventie willen bespreken of melden. Bovendien kunnen zij ongewenste voorvallen melden bij de 6-weken follow-up en bij elke volgende follow-up. Alle gemelde of waargenomen ongewenste voorvallen, inclusief type, intensiteit en duur, zullen worden geregistreerd in een standaardprotocol. Ernstige ongewenste voorvallen zullen onmiddellijk worden gemeld aan de stuurgroep, de gegevenscontrolecommissie en de sponsor van de proef.

Raming van de kosten

De kosten van de stijve spalk en het zachte verband en de bezoeken aan de therapeut zullen worden berekend. De kosten voor ziekteverlof zullen worden geschat door het aantal dagen te vermenigvuldigen met het geschatte gemiddelde inkomen voor het beroep van die patiënt. In geval van werkloosheid zal een vast tarief worden gehanteerd en voor patiënten met zwangerschapsverlof zullen de kosten worden berekend zoals voor de werkende patiënten.

Voorlichting en documentatie van het personeel

Al het bij de proef betrokken personeel zal mondeling en schriftelijk over de proefprocedures worden geïnformeerd. Er zullen case report forms (CRF’s) worden verstrekt voor de registratie van alle gegevens. De nauwkeurigheid van de gegevens op elk CRF wordt bevestigd door de handtekening van de onderzoeker. Als beoordelingen zijn weggelaten, worden de redenen daarvoor op de CRF’s vermeld. De antwoorden van de patiënten op de vragenlijsten worden op volledigheid gecontroleerd door de onderzoeker of de coördinator van het onderzoek. Alle gegevens worden opgeslagen in de databanken van de afdeling, die alleen toegankelijk zijn voor de onderzoekers van de proef.

Monitoring en gegevensbeheer

De proefcoördinator houdt alle gegevens over de willekeurig toegewezen deelnemers bij in de onderzoekseenheid. De proef zal worden gemonitord door een onafhankelijke commissie van drie leden (een senior orthopedisch chirurg met ervaring in klinisch onderzoek en twee getrainde onderzoeksverpleegkundigen). Een lid van de commissie zal regelmatig (maandelijks) de dossiers onderzoeken om te waarborgen dat het verloop van de proef en de gegevensverzameling in overeenstemming zijn met het proefprotocol. De stuurgroep bestaat uit de twee onderzoekers ter plaatse, de proefcoördinator en de leden van de commissie voor gegevenscontrole. Het datamanagementteam bestaat uit de hoofdonderzoeker van het onderzoek (IA), een medeonderzoeker (KT) en een statisticus (JR).

Terugtrekkingen

Patiënten kunnen zich te allen tijde zonder opgaaf van redenen uit het onderzoek terugtrekken. Patiënten die niet willen deelnemen aan het lichamelijk onderzoek zal worden gevraagd de vragenlijst in te vullen.

Stekproefgrootte

In een eerdere studie verbeterden patiënten met idiopathische CTS gemiddeld met 1,6 punten in de CTS-6 score (range van 1 tot 5) op 12 weken na de operatie. Eerdere gegevens over verandering in CTS-6 score na gebruik van polsspalk of zacht verband zijn niet beschikbaar. Een scoreverbetering van 0,7 komt overeen met een verbetering van één ernstniveau in vier van de zes items (d.w.z. van ernstig naar matig, matig naar licht, of licht naar geen symptomen, in meer dan de helft van de items). Als wordt aangenomen dat de zachte zwachtel geen effect heeft, zou dit overeenkomen met “geen behandeling”. Uit een eerdere studie bleek dat de gemiddelde verandering in CTS-6 score in een groep patiënten die de CTS-6 twee keer invulden met een interval van 1-3 weken zonder behandeling 0,03 was (95% betrouwbaarheidsinterval (CI) van -0,07 tot 0,12). Met 90% power, 5% significantieniveau, tweezijdige tests, en gemiddelde veranderingen (baseline tot 12 weken) in de CTS-6 score van 0,7 in de spalkgroep (standaarddeviatie van 0,9) en 0,1 in de soft-bandage groep, zal een steekproef van 48 patiënten per groep nodig zijn.

Statistische analyse

Voor continue eindpunten (CTS-6, QuickDASH, patiënttevredenheid, palmar pain, EQ-5D index, grijpkracht, tijd tot operatie, en ziekteverzuimduur) zullen gemiddelde waarden en standaarddeviaties worden berekend. Voor categorische variabelen (percentage operaties en ongewenste voorvallen) zullen verhoudingen worden berekend. Statistische tests zullen worden uitgevoerd in overeenstemming met het intention-to-treat principe. Er zal ook een exploratieve as-treated analyse worden uitgevoerd.

Zowel hypothese opwekkende als bevestigende testen zullen worden uitgevoerd, de laatste voor de primaire eindpunten. Multipliciteitsproblemen zullen worden aangepakt in overeenstemming met de richtsnoeren van het Europees Geneesmiddelenbureau inzake multipliciteitsproblemen bij klinisch onderzoek. Meer in het bijzonder worden de primaire eindpunten gerangschikt naar klinische relevantie en zullen bevestigende beweringen niet worden gebaseerd op een eindpunt met een lagere rangorde dan de variabele waarvan de nulhypothese de eerste was die niet kon worden verworpen. De subgroepanalyses zullen in rangvolgorde worden uitgevoerd.

Priminaire analyses

De verandering in CTS-6 score van baseline tot 12 weken (primaire uitkomst) zal in de twee groepen worden vergeleken met behulp van mixed model analyse van herhaalde metingen en gecorrigeerd voor de baseline score. Het percentage operaties na 52 weken (co-primair resultaat) zal worden vergeleken met behulp van Cox regressie analyse met vaste follow-up tijd en de Huber-White schatter en gecorrigeerd voor leeftijd, dominantie van de studiehand, en baseline CTS-6 score; relatieve risico’s met 95% CI’s zullen worden berekend. Als ondersteunende analyse zal ook de chi-kwadraat toets worden uitgevoerd.

Secundaire analyses

Middelde veranderingen in QuickDASH score, EQ-5D index, en grijpkracht in de tijd (van baseline tot 52 weken) zullen worden vergeleken door gebruik te maken van mixed model analyse van herhaalde metingen en te corrigeren voor respectievelijke baseline waarden. De gemiddelde tevredenheid over de behandeling en de palmar pain scores op 12 en 52 weken zullen worden vergeleken tussen de groepen door middel van de t-test. De gemiddelde totale duur van het ziekteverlof vanaf het begin van de behandeling tot 52 weken zal worden berekend en vergeleken met behulp van de Satterthwaite’s t-test. Tijd tot operatie (in dagen) zal worden geanalyseerd door het construeren van Kaplan-Meier curven en het vergelijken van de groepen met de log-rank test. De kosteneffectiviteit zal worden geanalyseerd met behulp van de incrementele kosteneffectiviteitsratio. Drie subgroepanalyses zullen worden uitgevoerd (in rangorde): baseline CTS-6 score (≥3.0 versus <3.0), baseline zenuwgeleidingsresultaten (ernstig/matig versus mild/normaal), en symptoomduur (≥6 versus <6 maanden). Ongewenste voorvallen zullen in tabellen worden gepresenteerd. Een P waarde van 0.05 zal statistische significantie aangeven.

Verbrekende waarden

Voor de patiënt-gerapporteerde metingen, ontbrekende item antwoorden zullen worden beheerd in overeenstemming met de instructies die specifiek zijn voor elke schaal. Als het aantal ontbrekende items de berekening van een score onmogelijk maakt, zal de ontbrekende score niet worden vervangen. Ontbrekende waarden voor andere variabelen zullen niet worden vervangen.

Blinding

Blinding van patiënten aan het type behandeling is niet mogelijk. Het primaire resultaat is een door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaat. Baseline en follow-up onderzoeken, inclusief zenuwgeleidingstesten, zullen worden uitgevoerd door geblindeerde beoordelaars. De analyse van de gegevens over het gebruik van spalken/bandages zal worden uitgevoerd door een geblindeerde analist. Gesprekken met patiënten over mogelijke chirurgie en alle mogelijke chirurgische ingrepen zullen worden uitgevoerd door geblindeerde chirurgen. Interpretatie van zenuwgeleidingstesten zal worden uitgevoerd door een geblindeerde neurofysioloog. Alle statistische analyses zullen worden uitgevoerd door een geblindeerde statisticus.

Ethiek

De proef is goedgekeurd door de regionale ethische toetsingscommissie (referentienummer: 2018/16; datum: 30 januari 2018). De proef zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki.

Wervingsstrategie en tijdlijn

Deelnemers worden geworven via verwijzingen van huisartsen en ergotherapeuten. Alle eerstelijnsgezondheidszorgafdelingen in de studieregio zijn schriftelijk (via e-mail) geïnformeerd over het onderzoek. Om de werving te bevorderen zijn bijeenkomsten gehouden met eerstelijns therapeuten waarin nadere informatie is gegeven. Verwacht wordt dat de werving over 2 tot 3 jaar zal zijn afgerond. Indien tijdens de proef een versterking van de werving noodzakelijk wordt geacht, zullen andere strategieën worden overwogen en besproken met de stuurgroep en zal goedkeuring worden gevraagd van de ethische toetsingscommissie. Er worden geen financiële of niet-financiële prikkels gegeven aan de deelnemers aan de proef (behalve voor hun bijdrage aan het mogelijke toekomstige nut van het onderzoek voor patiënten met deze aandoening).

Protocolwijzigingen

Alle belangrijke protocolwijzigingen zullen eerst ter goedkeuring worden voorgelegd aan de ethische toetsingscommissie en vervolgens worden meegedeeld aan de relevante partijen, waaronder de onderzoekers van de proef, de eerstelijnszorgartsen/arbeidstherapeuten en de betrokken deelnemers.