Doxycycline is goedgekeurd voor de behandeling van miltvuurx1. Volgens de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) is ciprofloxacine (500 mg, oraal, twee keer per dag gedurende 60 dagen) het antibioticum van eerste keuze voor profylactische therapie bij asymptomatische zwangere vrouwen die zijn blootgesteld aan Bacillus anthracis. In gevallen waarin de specifieke B. anthracis-stam penicillinegevoelig blijkt te zijn, kan profylactische behandeling met amoxicilline (500 mg, oraal, driemaal daags gedurende 60 dagen) worden overwogen2. Doxycycline mag alleen voor profylaxe worden gebruikt als er contra-indicaties zijn voor het gebruik van andere geschikte antibiotica. CDC-richtlijnen voor de behandeling van miltvuurinfectie bij zwangere vrouwen bevelen ofwel ciprofloxacine ofwel doxycycline aan, met toevoeging van een of twee andere antibiotica voor inhalatoire miltvuur of systemische betrokkenheid3.
Hoewel er geen gecontroleerde studies naar doxycyclinegebruik bij zwangere vrouwen zijn om de veiligheid aan te tonen, concludeerde een expert review van gepubliceerde gegevens over ervaringen met doxycyclinegebruik tijdens de zwangerschap door TERIS – het Teratogen Information System – dat het onwaarschijnlijk is dat therapeutische doses tijdens de zwangerschap een substantieel teratogeen risico inhouden (kwantiteit en kwaliteit van de gegevens = beperkt tot redelijk), maar de gegevens zijn onvoldoende om te stellen dat er geen risico is4. Het risico van cosmetische verkleuring van de primaire tanden door doxycycline is onbepaald (hoeveelheid en kwaliteit van de gegevens = zeer beperkt)4. Er zijn geen gegevens bij de mens beschikbaar om de effecten van langdurige therapie bij zwangere vrouwen te beoordelen, zoals voorgesteld voor de behandeling van anthraxblootstelling. Doxycycline wordt uitgescheiden in de moedermelk. Kortdurend gebruik door vrouwen die borstvoeding geven is niet noodzakelijk gecontra-indiceerd, maar de effecten van langdurige blootstelling aan doxycycline in de moedermelk zijn onbekend5.
Achtergrond: Het gebruik van doxycycline tijdens de zwangerschap wordt van oudsher ontraden, tenzij andere geneesmiddelen waarschijnlijk niet effectief zullen zijn of een contra-indicatie vormen1. Dit is te wijten aan de wetenschap dat tetracyclinen cosmetische verkleuring van het primaire gebit veroorzaken bij foetussen die tijdens het tweede of derde trimester van de zwangerschap worden blootgesteld6,7 en de bezorgdheid van de fabrikant over mogelijke glazuurhypoplasie en depressie van de botgroei van de foetus1.
|
Averse effecten op foetale tanden en botten |
– Er zijn geen gepubliceerde gegevens bij mensen waaruit blijkt dat blootstelling van de foetus aan doxycycline cosmetische verkleuring van de melktanden veroorzaakt, maar dit kan niet worden uitgesloten vanwege het effect van de tetracycline-klasse. De bezorgdheid over glazuurhypoplasie en cariës bij in utero blootstelling aan tetracycline blijkt geen verband te houden8,9. – Hoewel niet gemeld met doxycycline of met blootstelling in utero, is orale toediening van tetracycline aan premature kinderen in verband gebracht met een afname van de groei van de fibula, die omkeerbaar was wanneer het middel werd gestaakt10. – Hoewel er geen meldingen bij mensen zijn, werd een verhoogde frequentie van skeletafwijkingen in verband met toxiciteit bij de moeder gezien bij de nakomelingen van zwangere muizen, maar niet bij konijnen, die werden behandeld met 17 maal de maximale menselijke dosis doxycycline11. |
|
Andere teratogene effecten en uitkomsten |
– Een case-control studie (18.515 moeders van zuigelingen met congenitale afwijkingen en 32,804 moeders van baby’s zonder aangeboren afwijkingen) toont een zwak maar marginaal statistisch significant verband aan tussen het totaal aantal misvormingen en het gebruik van doxycycline op enig moment tijdens de zwangerschap. (Drieënzestig (0,19%) van de controles en 56 (0,30%) van de gevallen werden behandeld met doxycycline). Dit verband werd niet gezien wanneer de analyse beperkt werd tot behandeling van de moeder tijdens de periode van organogenese (d.w.z. in de tweede en derde maand van de zwangerschap), met uitzondering van een marginaal verband met neuraalbuisdefect, gebaseerd op slechts twee blootgestelde gevallen. De auteurs dachten dat het significante verschil met totale misvormingen kon worden toegeschreven aan recall bias12. – Een kleine prospectieve studie van 81 zwangerschappen beschrijft 43 zwangere vrouwen die gedurende 10 dagen met doxycycline werden behandeld tijdens het vroege eerste trimester. Alle moeders meldden dat hun blootgestelde zuigelingen normaal waren op de leeftijd van 1 jaar13. |
|
Overige Teratogene Effecten en Uitkomsten (vervolg) |
– Een nietpeer-reviewed surveillance studie van Medicaid ontvangers waarbij 229,101 voltooide zwangerschappen, rapporteerde dat gegevens over 1.795 aan doxycycline blootgestelde zwangerschappen geen verband aantoonden tussen doxycycline en één van de zes geëvalueerde specifieke misvormingen (d.w.z.e., cardiovasculaire afwijkingen, orale spleetvorming, spina bifida, polydactylie, afwijkingen aan de ledematen, en hypospadias)14. Ongepubliceerde gegevens van een lopende case-control studie meldt 34 eerste trimester blootstellingen aan doxycycline onder moeders van misvormde kinderen, zonder duidelijke clustering van categorieën of specifieke defecten15. – Met uitzondering van skeletafwijkingen (zie boven), was de frequentie van misvormingen niet verhoogd met blootstelling aan doxycycline tijdens de zwangerschap bij de nakomelingen van muizen of konijnen, maar bij de hoogste dosering werden een verlaagd foetaal gewicht (muizen en konijnen), en een verhoogde foetale sterfte (konijnen) gezien in associatie met toxiciteit bij de moeder11. – Er traden geen teratogene effecten op bij de nakomelingen van zwangere muizen, ratten of konijnen die ongeveer 100 maal de gebruikelijke menselijke dosis doxycycline kregen toegediend16. Een andere studie vond geen teratogeniciteit bij blootstelling aan doxycycline bij ratten, konijnen of apen17. |
|
Maternale levertoxiciteit |
– Hoewel er geen gepubliceerde rapporten zijn over het gebruik van doxycycline, is het gebruik van tetracycline in verband gebracht met leververvetting tijdens de zwangerschap18,19. Deze zeldzame, maar vaak fatale aandoening werd gemeld na het gebruik van hoge doses intraveneuze tetracycline om pyelonefritis te behandelen20. |
|
Duur van de blootstelling |
– De overgrote meerderheid van de gerapporteerde ervaring met doxycycline tijdens de zwangerschap bij de mens (zoals hierboven beschreven) betreft blootstelling op korte termijn, in het eerste trimester. |
Preparated by the Pregnancy Team, Food and Drug Administration 10/30/01
1 Productinformatie Vibramycin®, 2001
back to top
2 Bericht aan de lezers: Bijgewerkte aanbevelingen voor antimicrobiële profylaxe bij asymptomatische zwangere vrouwen na blootstelling aan Bacillus anthracis. MMWR 2001;50(43):960.
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5043a5.htm
back to top
3 Update: Onderzoek naar bioterrorisme-gerelateerde anthrax en interim-richtlijnen voor blootstellingsmanagement en antimicrobiële therapie, oktober 2001. MMWR 2001;50(42);909-919 http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5042a1.htm.
terug naar boven
4 Friedman JM and Polifka JE. Teratogene effecten van geneesmiddelen. Een hulpmiddel voor clinici (TERIS). Baltimore, MD: The Johns Hopkins University Press; 2000:149-195.
terug naar boven
5 Hale T. Medications and Mothers Milk. 9e editie. Amarillo, TX:Pharmasoft Publishing;2000:225-226.
terug naar boven
6 Toaff R, and Ravid R. Tetracyclines and the teeth. Lancet 1966;2:281-282.
terug naar boven
7 Cohlan SQ. Tetracycline verkleuring van tanden. Teratology 1977;15:127-130.
terug naar boven
8 Genot MT, Golan HP, Porter PJ and Audra PH. Effect of administration of tetracycline in pregnancy on the primary dentition of the offspring. J Oral Med 1970;25:75-79.
terug naar tabel
9 Rebich T, Kumar J, Brustman B. Dental caries and tetracycline-stained dentition in an American Indian population. J Dent Res 1985;64(3):462-464.
terug naar tabel
10 Cohlan SQ, Bevelander G, and Tiamsic T. Growth inhibition of prematures receiving tetracycline. Am J Dis Child 1963;105:453-461.
terug naar tabel
11 Bastianini L and Felisati. Antibiotica 1970;8:161-178.
terug naar tabel
12 Czeizel AE and Rockenbauer M. Teratogenic study of doxycycline. Obstet Gynecol 1997;89:524-528.
terug naar tabel
13 Horne HW Jr,and Kundsin RB. The role of mycoplasma among 81 consecutive pregnancies: a prospective study. Int J Fertil 1980;25:315-317.
terug naar tabel
14 Briggs GG, Freeman RK, and Yaffe SJ. Drugs in Pregnancy and Lactation. A reference guide to foetal and neonatal risk. 5e editie. Baltimore, MD:Williams & Wilkins; 1997: 1011-1013.
terug naar tabel
15 Persoonlijke communicatie – Allen Mitchell, MD, Slone Epidemiology Unit.
terug naar tabel
16 Cahen RL and Fave A. Absence of teratogenic effect of 6-alpha-deoxy-5 oxytetracycline. Fed Proc Fed Am Soc Exp Biol 1972;31:238.
terug naar tabel
17 Delahunt CS, Jacobs RT, Stebbins RB and Reiser N. Toxicology of vibramycin. Toxicol Appl Pharmacol 1967;10:402.
terug naar tabel
18 Kunelis CT, Peters JL, and Edmondson HA. Fatty liver of pregnancy and its relationship to tetracycline therapy. Am J Med 1965;38:359 – 377.
terug naar tabel
19 Wenk RE, Gebhardt FC, Bhagavan BS, Lustgarten JA, and McCarthy EF. Tetracycline-associated fatty liver of pregnancy, including possible pregnancy risk after chronic dermatologic use of tetracycline. J Reprod Med 1981;26:135-141.
terug naar tabel
20 Schultz JC, Adamson JS, Workman WW and Norman TD. Fatale leverziekte na intraveneuze toediening van tetracycline in hoge dosering. NEJM 1963;269(19):999-1004.
terug naar tabel