Abstract
Chronische wonden zijn een groeiend socio-economisch probleem in de westerse wereld. Kennis over recalcitrante wonden is gebaseerd op in vitro studies of klinische observaties, en er is steeds meer bewijs voor de klinische impact van bacteriële biofilm op huidgenezing. Chronische wonden zitten vast in de inflammatoire toestand van wondgenezing, en er zijn meerdere verklaringen voor deze stilstand met de theorie van overdreven proteolyse als de meest geaccepteerde. Tot nu toe is er onvoldoende aandacht geweest voor de verschillende etiologie van chronische wonden in vergelijking met acute, genezende wonden. Er bestaat een dringende behoefte om chronische wonden naar oorzaak te groeperen bij het zoeken naar mogelijke diagnostische of therapeutische doelen. Goede wondbehandeling moet daarom bestaan uit herkenning van de primaire wondetiologie, irrigatie en debridement om de microbiële en necrotische belasting te verminderen, frequente verbandwisselingen en passende antimicrobiële en antibiofilmstrategieën op basis van een nauwkeurige diagnose. Voor de diagnose en antimicrobiële behandeling van wonden zijn representatieve steekproeven nodig. Deze review heeft als doel de impact van biofilm infecties op wonden te beschrijven in relatie tot diagnostiek, behandelingsstrategieën, inclusief experimenteel adjuvante benaderingen en diermodellen.
1. Inleiding
Een praktische classificatie van een niet-genezende wond is een wond die er niet in slaagt spontaan te genezen binnen 3 maanden . Het ontstaan van chronische wonden is een substantieel gezondheidsprobleem aangezien 1% van de westerse bevolking er aan lijdt. Veel voorkomende chronische soorten wonden zijn veneuze beenulcera, ischemische wonden, diabetische voetulcera en drukwonden.
Sociaal-economisch gezien bereikt de behandeling van chronische wonden een totale kostprijs van 2-4% van het gezondheidsbudget in westerse landen . Deze schatting zal naar verwachting stijgen als een natuurlijk gevolg van een toenemende bevolking van ouderen en de diabetes- en obesitasepidemie. De complicaties van niet-genezende wonden zijn enorm en de patiënten lopen het risico op ernstige pijn, septikemie, ziekenhuisopname en in sommige gevallen amputaties.
Microbiologische bevindingen in chronische wonden variëren afhankelijk van de wijze van bemonstering (swab versus biopsie) en de gebruikte diagnostische methode (kweek, PCR-methoden, en microscopie voorafgegaan door PNA-FISH). De meest voorkomende bacteriologische bevindingen in menselijke chronische wonden komen ook voor op de huid, in feces en water: Staphylococcus aureus (SA), coagulase-negatieve stafylokokken, Enterococcus faecalis, Proteus-soorten, anaërobe bacteriën, en Pseudomonas aeruginosa (PA) .
Alle studies van chronische wonden tot nu toe zijn het eens over de bijna universele aanwezigheid van SA . Ook zijn de meeste studies het erover eens dat de PA in ongeveer de helft van de onderzochte wonden aanwezig is en dat de diepe huidweefsels van alle chronische wonden meerdere bacteriesoorten herbergen. De organisatie en distributie van deze twee soorten in het chronische wondbed is opgehelderd door twee studies . Twee specifieke PNA probes voor FISH analyse, één voor SA en één voor PA in combinatie met een universele bacteriële probe, werden in beide gebruikt. Uit de waarnemingen bleek dat de verschillende bacteriesoorten in dezelfde wond aanwezig konden zijn, maar dat zij zich niet leken te vermengen. Er werden zeer weinig aggregaten van verschillende bacteriën in elkaars nabijheid waargenomen. Aggregaten van gemengde soorten werden waargenomen door James et al. , met zowel staaf- als coccivormige bacteriën in de nabijheid van één wond.
Er zijn steeds meer aanwijzingen dat chronische wonden kunnen worden toegeschreven aan een ongunstige combinatie van structurele schade en de vestiging van een chronische biofilminfectie, die gastheerreacties induceert, verdere structurele schade veroorzaakt, en daardoor een vicieuze cirkel creëert.
Een kritisch overzicht van de huidige literatuur over wondbehandeling is nodig gezien het toenemende bewijs dat bacteriën aanwezig zijn als biofilms die resistent zijn tegen antibiotica en de afweermechanismen van de gastheer.
2. Pathofysiologie van wonden
Wondgenezing bestaat uit een reeks complexe gebeurtenissen met verschillende tijdspannes, die niet volledig worden begrepen. Verschillende pathogenetische mechanismen veroorzaken het ontstaan en de instandhouding van niet-genezende wonden en kunnen de verschillen verklaren in de bestaande literatuur over chronische wonden. Een verstoorde veneuze doorstroming, atherosclerose, leeftijd, diabetes, nierinsufficiëntie, lymfoedeem, reumatologische aandoeningen, slechte voedingstoestand, lokale druk over prominent bot, en ischemie-refusieschade als gevolg van trauma zijn allemaal mogelijke oorzaken van chronische wonden (tabel 1). De meeste van dergelijke wonden hebben meer dan één microbiële etiologie, en hiermee moet in de klinische zorg rekening worden gehouden.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Om de behandeling te optimaliseren, moet de pathogenese voor elke verschillende categorie van wonden worden belicht. Helaas hebben we geen kennis over de verschillen of overeenkomsten in verschillende categorieën van chronische wonden, aangezien de meeste eerdere literatuur chronische wonden van verschillende microbiële etiologie vergelijkt met genezende wonden.
In normale huid is wondgenezing verdeeld in vier ruimtelijke en temporele geïntegreerde fasen die in een strak gereguleerde modus plaatsvinden: hemostase na een structurele beschadiging van de huid, ontsteking, proliferatie, en weefselremodellering.
Angiogenese en proliferatie van endotheelcellen en granulatieweefsel worden gestimuleerd door lokale cytokines zoals IL-1β, IL-8, en TNF-α en zullen in normale wondgenezing volgen op de proteolyse van een tijdelijke wondmatrix.
Chronische wonden zouden blijven bestaan in de ontstekingstoestand van de wondgenezing . De theorie van overdreven proteolyse in wondvocht van patiënten met chronische veneuze ulcera overheerst eveneens . Het huidige inzicht is dat lokaal verhoogde niveaus van proteolytische enzymen in de hypoxische micro-omgeving van het wondbed gunstige groeifactoren afbreken en daardoor voorkomen dat de wond overgaat naar de proliferatieve fase met de aanmaak van granulatieweefsel en een voorlopige matrix als voorloper van weefselremodellering en -genezing.
Histologisch gezien worden chronische wonden geïnfiltreerd door T-cellen en macrofagen in de dermis, en dit veroorzaakt een cascade van weefseltoxiciteit of lokale oxidatieve stress veroorzaakt door cytokinen, proteasen en vrije zuurstofradicalen van leucocyten . Bacteriën kunnen ook een rol spelen bij de lokale immunoregulatie
De langdurige ontsteking wordt mogelijk ook geïnduceerd door de lokale biofilminfectie, die upregulated cytokines en verminderde groeifactoren veroorzaakt. Bij de mens zal het verlies van de huidbarrière als gevolg van een structurele beschadiging van de huid ertoe leiden dat micro-organismen de beschadigde zone koloniseren en achtereenvolgens een biofilm vormen. Deze transformatie van planktonische naar biofilmvormige groei in vivo is niet volledig begrepen. Uit in vitro studies met typestammen is gebleken dat hierbij verschillende fysiologische veranderingen en mutaties een rol spelen, afhankelijk van de soort en de proefopstelling. Er is ook aangetoond dat dit een dynamisch proces is, waarbij biofilm groeiende bacteriën kunnen omkeren naar de planktonische groeimodus om de biofilm te verlaten, waarschijnlijk door gebrek aan voedingsstoffen, een zogenaamde dispersie. Of dit in het wondbed mogelijk is, is niet bekend. Biofilms kunnen worden gevormd door vrijwel alle soorten bacteriën en schimmels, inclusief de veel voorkomende PA en SA in niet-genezende wonden. Ex vivo studies tonen aan dat bacteriële aggregaten omgeven zijn door debris, pus, en ontstekingscellen (figuur 1). De biofilms in chronische wonden bezitten niet de sterk gestructureerde organisatie die is beschreven voor in vitro biofilms, maar zij weerstaan antibiotica en de gastheer verdediging niettemin . Aangenomen wordt dat de overlevingsmechanismen van de micro-organismen aan de basis liggen van deze transformatie tot biofilmgroei, en in vivo is dit te wijten aan het omzeilen van de gastheerreacties. Het resultaat is aanpassing aan het chronische fenotype, dat de biofilm-levenswijze is, in tegenstelling tot het acute fenotype, dat de plankton-levenswijze is. Het eerste fenotype wordt ook aangetroffen bij andere chronische infecties.
Biopsie toont talrijke biofilmaggregaten van PA (geïdentificeerd door een specifieke PNA FISH probe (rode vlek)) omgeven door gastheercellen (DAPI (blauwgekleurd)), in een chronische, niet-genezende wond (vergroting ×1000).
In het laatste decennium is er veel aandacht geweest voor bacteriën en hun rol in het bevorderen van een voortdurende ontstekingsreactie die waarschijnlijk de weefselschade vergroot en wondgenezing verhindert. Dit is vooral een probleem omdat wanneer de biofilm zich eenmaal heeft gevestigd, de bacterie in staat is weerstand te bieden tegen antibiotica en andere antimicrobiële middelen zoals zilver en de afweer van de gastheer. De biofilm is bestand tegen antibioticaconcentraties die 1000 keer hoger zijn dan de planktonische tegenhanger. Dit impliceert dat als de bacteriën erin slagen een biofilm in het wondbed te vormen, zij uiterst moeilijk uit te roeien zullen zijn. In een studie van Kirketerp-Møller et al. werden monsters van chronische wonden van 22 verschillende patiënten, die alle met PA geïnfecteerd zouden zijn, onderzocht. Deze wondmonsters werden onderzocht met zowel standaard kweekmethoden als met op peptiden nucleïnezuur gebaseerde fluorescentie in situ hybridisatie (PNA-FISH) voor directe identificatie van bacteriën. Met de klassieke kweekmethoden werd in de meeste wonden SA gedetecteerd, terwijl PA slechts in 2 wonden werd aangetroffen. Door de bacteriën met PNA-FISH te visualiseren, werd daarentegen vastgesteld dat een groot deel van de wonden in feite PA herbergde. De visuele waarnemingen onthulden de structurele organisatie van bacteriën in de monsters. Het bleek dat PA geaggregeerd was en ingebed in de matrixcomponent alginaat. De matrix is een van de kenmerken van de biofilm-groeimodus. De biofilms van PA werden gedetecteerd in het wondbed, terwijl SA-biofilms, indien aanwezig, werden gedetecteerd aan het oppervlak van de wonden. Dit wordt ondersteund door andere waarnemingen die aantonen dat SA in biofilms aan het oppervlak van het wondbed verschijnt. In de studie van James et al. werd een verhoogde aanwezigheid van microbiële aggregaten in chronische wonden in vergelijking met acute wonden waargenomen met behulp van scanning elektronenmicroscopie (SEM).
Er zijn nu aanwijzingen dat bacteriën, en vooral PA-biofilm, bijdragen aan het gebrek aan genezing in recalcitrante wonden , en onderzoek in diermodellen van chronische PA-biofilm infecties in wonden ondersteunt deze bevindingen . In een chronisch wondmodel PA biofilms hield de wonden in een polymorfonucleaire (PMN) gedomineerde inflammatoire toestand (Trøstrup, Thomsen et al., WRR, opnieuw ingediend, 2012).
In de biofilms zijn de aggregaten van bacteriën ingebed in een extracellulaire matrix bestaande uit eiwitten, polysacchariden, en extracellulair DNA (eDNA). Vooral het eDNA kan de bron zijn van de uitwisseling van antibioticumresistentie veroorzaakt door mutaties in doelgenen. Het is bekend dat het biofilmfenotype hogere mutatiesnelheden bevordert dan wanneer de bacteriën zich in het planktonfenotype bevinden. Een ander kenmerk van biofilms is de langzame groei van de bacteriën en de zogenaamde persisters, die zeer resistent zijn tegen antibiotica. Zowel de matrix als de langzame groei worden geacht in belangrijke mate bij te dragen tot de verhoogde tolerantie voor antibiotica, ontsmettingsmiddelen en gastheerreacties .
Om de pathogenese van een bepaald type wonden te begrijpen, moeten de patiëntenpopulaties vergelijkbaar zijn wat betreft comorbiditeit en leeftijd en hun wonden en de microbiële soorten in de wonden moeten ook vergelijkbaar zijn.
Het verzamelen van wondvocht gevolgd door zorgvuldige analyse bij alle categorieën patiënten is een eenvoudige en niet-invasieve manier om kennis te verkrijgen van de cellulaire micro-omgeving van wonden. De samenstelling van wondvocht weerspiegelt de temporele processen die in het weefsel van een wond plaatsvinden. Er is behoefte aan een gestandaardiseerde methode om het eiwitgehalte in chronische wondvloeistoffen te verzamelen en te onderzoeken.
In 2011 vergeleken we wondvocht van chronische veneuze ulcera, verzameld en gestandaardiseerd over een periode van 4 weken, met vocht van acute, open granulerende wonden, om de verschillen in eiwitten van belang in kaart te brengen. We verwachtten verhoogde niveaus van proteïnases te vinden in de chronische wondvloeistoffen (CWF) in vergelijking met de acute (AWF) in overeenstemming met het huidige paradigma dat een overmatige proteolytische lokale omgeving in chronische ulcera resulteert in degradatie van extracellulaire moleculen zoals fibronectine en groeifactoren ter plaatse. Verrassend genoeg vonden we geen significant verschillende niveaus van noch proteolytische, noch pro-inflammatoire, proangiogene, groeifactor of antimicrobiële peptiden in de twee vergeleken groepen. Zoals verwacht, vonden we histologisch een overschot aan mononucleaire cellen in de chronische wondranden. Het enige eiwit dat kwantitatief verschilde tussen chronische en genezende wonden was een verhoogd S100A8/A9 in de laatste. S100A8/A9 is een proinflammatoire neutrofiele afgeleide heterodimer betrokken bij celproliferatie, redoxreactie, en wondgenezing .
Vroeger vonden we ook dat in chronische veneuze ulcera, de duur van de wondvochtopvang de niveaus van IL-1β, IL-1α, en IL-8 beïnvloedt. Cytokine niveaus nemen toe met de opvangtijd, maar verrassend genoeg, hoe langer de opvangtijd, hoe minder het vermogen om menselijke huidfibroblasten te stimuleren. Klinisch gezien kan de niet-proliferatieve eigenschap van 24 uurs wondvocht belangrijke gevolgen hebben voor het praktische beheer van wondvocht. Een gunstig effect van irrigatie zou bijvoorbeeld verklaard kunnen worden door de continue verwijdering van schadelijke wondvochtfactoren. Naast de intrinsieke factoren is het lokale wondmilieu geladen met PMN’s en hun toxische zuurstofradicalen en afbrekende enzymen als gevolg van de aanhoudende ontsteking, en deze kunnen ook bijdragen aan het in stand houden van de wond in een chronische toestand
Er is een dringende behoefte aan het identificeren van mogelijke doelmoleculen voor diagnostische of prognostische markers van genezing. Wat decubitus betreft, is onlangs proteomische technologie toegepast op wondvloeistoffen voor de detectie van het gehalte aan meerdere eiwitten centraal en in de periferie van dergelijke ulcera in vergelijking met genezende ulcera. Eenentwintig eiwitten bleken onderscheid te maken tussen genezen en chronische wonden, en 19 eiwitten kwamen differentieel tot expressie tussen de binnenkant en de periferie van wonden.
3. Therapieën
Individueel ontwerp van therapie gebaseerd op de individuele pathofysiologie. Gerandomiseerde klinische studies naar de optimale behandeling van wondgenezing zijn schaars, vermoedelijk vanwege de heterogeniteit en multimorbiditeit van deze patiënten . Elke categorie van wonden heeft zijn eigen standaard multimodaal en multidisciplinair behandelingsregime met lokale en systemische behandeling. Klinisch gezien is het ontstaan van granulatieweefsel het criterium voor het welslagen van de behandeling van chronische wonden. Andere criteria voor wondgenezing zijn afname in omvang of volledige reepithelialisatie. Er zijn geen systemische of andere lokale markers van genezing die momenteel in de klinische praktijk worden gebruikt voor diagnose of evaluatie van de respons op behandeling.
Compressietherapie, chirurgisch debridement, antibiotische behandeling bij klinische tekenen van infectie en het handhaven van een vochtig wondmilieu zijn alle hoekstenen in de behandeling van veneuze beenulcera. Huidtransplantatie van chronische veneuze ulcera verbetert de genezingssnelheid, tenzij er sprake is van een chronische PA-infectie ter plaatse op het moment van de operatie. Een bio-engineered huidequivalent lijkt ook effectief . Chirurgische correctie van oppervlakkige veneuze reflux in aanvulling op compressieverband verbeterde de ulcusgenezing niet in een gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie, hoewel het de recidief van veneuze beenwonden kan verminderen.
Standaard zorg voor diabetische voetulcera omvat off-loading, aandachtig debridement, onderhoud van een vochtig wondmilieu, en, indien infectie aanwezig is, systemische antibiotica. Het risico van amputatie bij diabetische patiënten met wonden werd verminderd door het gebruik van hyperbare zuurstoftherapie (HBOT) en adjuvante topische behandeling met granulocyt-stimulerende factor (G-CSF). Helaas werd echter geen gunstig effect op de genezing gevonden door het gebruik van G-CSF bij deze patiënten. Maggot therapie kan een alternatief zijn voor chirurgisch debridement, vooral bij diabetische voet ulcera .
Voor decubitus bestaat de standaardbehandeling uit drukverlaging, enzymatisch en chirurgisch debridement, het handhaven van een schoon, vochtig wondmilieu, en in sommige gevallen osteotomie. Monitoring en optimalisering van de voedingstoestand van bewusteloze of verlamde patiënten zijn eveneens van cruciaal belang.
Ischemische wonden worden veroorzaakt door arteriële insufficiëntie en zijn vaak zeer pijnlijk. De standaardbehandeling bestaat uit vasculaire chirurgie om de circulatie te herstellen (indien mogelijk), goede pijnbestrijding en vochtige verbanden op open wonden, en geen debridement tenzij er sprake is van een actieve infectie. Dressings met antimicrobiële of pijnstillende stoffen die onder compressieverbanden worden gebruikt, worden momenteel ontwikkeld en worden doorgaans gebruikt voor chronische wonden van vasculaire oorsprong. In een Cochrane-studie, waarin de auteurs hydrocolloïden, schuimverbanden, alginaten, laagadhesieve verbanden en hydrogels vergeleken, werd geen significant verschil in genezingssnelheid gevonden bij het vergelijken van verschillende soorten verbanden onder geschikte compressieverbanden.
Topische zilver- of zilververbanden worden gebruikt bij geïnfecteerde wonden van allerlei oorsprong, maar bewijs voor hun werkzaamheid ontbreekt , en dit is waarschijnlijk te wijten aan verschillende microbiële etiologieën.
Toepassing van topische groeifactoren is een adjuvans voor de standaardbehandeling van niet-genezende wonden. Depletie van groeifactoren laat een vertraagde wondgenezing zien in vitro, maar helaas laat substitutie van enkele groeifactoren teleurstellende resultaten zien in de dagelijkse klinische praktijk. Bijvoorbeeld, topische toepassing van recombinant basis fibroblast groeifactor (FGF) heeft geen voordeel boven placebo in genezingspotentieel van chronische neuropathische diabetische ulcera van de voet . Plaatselijke toepassing van epidermale groeifactor (EGF) op niet-genezende veneuze ulcera bevorderde geen reepiteliazatie . Dit laatste kan te wijten zijn aan de degradatie van EGF en PDGF in de extracellulaire matrix , aangezien deze degradatie werd omgekeerd bij toepassing van matrix metalloproteïnase remmers in chronische ulcera; klinische studies moeten echter rekening houden met de huidige toestand van de behandelde wond. Bovendien moeten artsen er zeker van zijn dat de hoeveelheid groeifactor en de duur van de behandeling voldoende zijn om een biologische respons teweeg te brengen. Beoordelingsinstrumenten voor deze zaken bestaan helaas niet.
Een experimenteel hulpmiddel dat in combinatie met standaard wondverzorging wordt gebruikt, plaatselijk aangebracht werkend trombocytenconcentraat of plasma (PRP), kan worden gebruikt om chronische ontstekingswonden in de toestand van proliferatie en genezing te brengen, aangezien het meerdere groeifactoren en cytokinen in de wond afgeeft die de natuurlijke genezingsomstandigheden nabootsen. Bovendien vertoont PRP antimicrobiële activiteit tegen Escherichia coli en SA, maar niet tegen PA . Recombinant platelet-derived growth factor (Regranex) is momenteel het enige goedgekeurde exogeen toepasbare geneesmiddel voor chronische wonden, dat veelbelovende resultaten laat zien bij de wondgenezing van diabetische voetulcera . Wat de microbiële etiologie betreft, is het belangrijk de lokale biofilmbelasting in de wond te verminderen voor een optimale genezing
Regatief voor een autologe bloedplaatjesrijke fibrinepleister zijn er veelbelovende resultaten aangezien deze de vorming van granulatieweefsel verhoogt in een heterogene groep probleemwonden; verdere gerandomiseerde en gecontroleerde studies zijn echter nodig . In een prospectieve studie werd volledige sluiting waargenomen bij 66,7% van de patiënten met veneuze beenulcera in 7,1 weken met een gemiddelde van twee toepassingen van autoloog bloedplaatjesrijk fibrinematrixmembraan per patiënt. Echter, één gerandomiseerd prospectief dubbelblind placebo-gecontroleerd onderzoek (1991) onderzocht het gebruik van autologe bloedplaatjes-afgeleide wondgenezing formule en vond geen significant verbeterde genezing bij de patiënten met wonden aan de onderste extremiteit van overwegend diabetische oorsprong .
Er zijn meerdere opkomende trends in het beheer van de verschillende categorieën van chronische wonden. Momenteel ligt de nadruk op stamceltherapie bij de behandeling van probleemwonden. Een recente publicatie toonde een verbeterde wondgenezing, neovascularisatie en rekrutering van endotheliale progenitorcellen aan in een muizenmodel van diabetische wonden. Er werd echter geen winst in reepithelialisatie gevonden bij de behandeling van cutane laesies van diabetische muizen met een combinatie van PRP en autologe mesenchymale stamceltransplantatie versus PRP alleen .
Negatieve druktherapie met apparaten die schadelijke exsudaten en transsudaten absorberen en vascularisatie bevorderen, kan de oppervlakte in sommige soorten wonden verminderen .
Laagfrequente ultrasound (US) wordt al vele jaren klinisch gebruikt om genezing te bevorderen; de werkzaamheid ervan moet echter nog worden bewezen. Cullum et al. rapporteren geen bewijs van een voordeel geassocieerd met laagfrequente US in chronische veneuze beenulcera, maar anderen vinden een mogelijk positief effect van US op het wondoppervlak bij dezelfde categorie patiënten.
Er is momenteel geen duidelijk bewijs voor lasertherapie en verbetering van de wondgenezing .
Zoals blijkt uit het voorgaande is geen enkele behandeling of behandeling van chronische wonden overtuigend gebleken. Een belangrijke reden voor de onsuccesvolle behandeling van chronische wonden is het ontbreken van aandacht voor de biofilmfysiologie bij de antibiotica en eerder genoemde behandelingen van chronische wonden. Afgezien van verhoogde eisen aan bemonstering en analyse zoals eerder gesteld, moet de behandeling van biofilms kennis omvatten van de achtergrond van de tolerantie van biofilms.
Anwar en Costerton waren een van de eersten die melding maakten van tot 1000-voudig verhoogde minimale remmende concentraties (MIC’s) van biofilm groeiende PA in vergelijking met planktonisch groeiende PA. In plaats van de traditionele diffusietests voor de gevoeligheid voor antibiotica te gebruiken, hebben tests op biofilmresistentie aanzienlijk verhoogde MIC’s van verscheidene antibiotica aangetoond. Recente in vivo studies over PK/PD dynamiek bij de behandeling van biofilm infecties hebben aangetoond dat biofilm groeiende bacteriën in het algemeen dezelfde PK/PD parameters volgen (tijd-, concentratie-, of oppervlakte-onder-de-curve-afhankelijke doding) als planktonisch groeiende bacteriën bij het analyseren van het resultaat van antibioticum behandeling . Een interessante observatie was echter een element van concentratie-afhankelijke doding van biofilm groeiende PA van beta-lactam behandeling waarschijnlijk te wijten aan hoge MIC’s en een concentratie gradiënt in de biofilms . Bovendien werd een tijdsafhankelijk dodend element waargenomen in de behandelingen met colistine . Aldus was de parameter die het best correleerde met eliminatie van biofilm groeiende PA in de longen het gebied onder de curve (AUC) tegenover de minimale biofilm remmende concentratie (MBIC) .
Het gevolg van deze observaties is echter dat onbereikbare concentraties (ten gevolge van toxiciteit) van antibiotica nodig zijn om de biofilms te eradiceren. Dit vergroot de moeilijkheden voor veel antibiotica om door te dringen in slecht gevasculariseerd weefsel van veel patiënten met chronische wonden.
De ervaring met de behandeling van biofilm-gerelateerde infecties is met name opgedaan bij de behandeling van chronische longinfecties bij cystische fibrosepatiënten, periprothetische gewrichtsinfecties en kolonisatie van getunnelde centrale veneuze katheters. Een mogelijke oplossing is het combineren van verschillende behandelingsstrategieën, zowel antibiotische als niet-antibiotische strategieën. Enkele van deze laatste, bijvoorbeeld het chirurgisch debridement om dood en geïnfecteerd weefsel te verwijderen, zijn hierboven al genoemd. Wat het gebruik van hoge doses antibiotica betreft, is een combinatiebehandeling op lange termijn met twee (of meer – vooral in het geval van biofilms van meerdere soorten) antibiotica met verschillende werkingsmechanismen thans een beproefde strategie. Hierbij worden verschillende fysiologische niches van de biofilm bereikt en wordt de ontwikkeling van antibioticaresistentie voorkomen. Antibiotica die goed doordringen in het weefsel moeten worden geselecteerd.
Een andere gebruikte strategie is het toevoegen van een lokale antibioticumbehandeling waarbij hogere antibioticumconcentraties op de plaats van de infectie worden bereikt . Deze wijze van toediening wordt vooral gebruikt bij patiënten met cystische fibrose, bij wie inhalatie van antibiotica zoals colistine tobramycine en aztreonam thans in speciale formuleringen beschikbaar is. Plaatselijke toediening van antibiotica tijdens de behandeling van periprothetische gewrichtsontstekingen is in sommige instellingen eveneens een routinepraktijk. Lokale behandelingen kunnen ook middelen zijn die niet geschikt zijn voor systemisch gebruik, zoals eerder vermeld. Tenslotte kan worden overwogen quorum sensing remmende middelen zoals macroliden toe te voegen bij cystic fibrosis.
Alle ervaringen, zowel in vitro als in vivo, melden een significant verbeterd effect van antibiofilm behandelingen indien deze vroegtijdig en op jonge biofilms worden gestart. Oudere, meer gevestigde biofilms, die ook tot aanzienlijke weefselafbraak kunnen hebben geleid, zijn daarentegen moeilijker te behandelen. Hoewel de implementatie van deze antibiofilm strategieën hopelijk de uitkomst van chronische wonden voor veel patiënten kan verbeteren, kunnen sommige geïnfecteerd blijven. Bij deze patiënten waar de biofilms niet volledig kunnen worden uitgeroeid kan de strategie door middel van onderdrukkingstherapie met antibiotica een optie zijn en wordt gebruikt in verschillende cystische fibrose centra, in tegenstelling tot het alleen behandelen van patiënten wanneer zij exacerbaties ervaren. Gebaseerd op nauwkeurige microbiële bemonstering en diagnose bij cystische fibrose, wordt deze aanpak gebruikt door inhalatie van antibiotica (vooral colistine) afgewisseld met routine intraveneuze antibioticakuren om de drie maanden om de bacteriële belasting en daardoor de door de biofilm veroorzaakte ontsteking te verminderen . Het gebruik van informatie en ervaringen uit de behandeling van biofilminfecties in één gastheerniche kan waarschijnlijk worden vertaald naar andere gastheerniches zoals chronische wonden. De exacte samenstelling van de behandelingen aangepast aan chronische wonden moet worden vastgesteld op basis van trials en verslagen van de resultaten en dierproeven.
4. Conclusie
Chronische niet-genezende wonden blijven een klinische uitdaging met ruimte voor verbeteringen. De toenemende erkenning dat verschillende categorieën wonden op verschillende manieren moeten worden beschouwd en behandeld, is een grote stap voorwaarts in de behandeling van chronische wonden. Hopelijk zal ons groeiende inzicht in de complexe bacteriologie van chronische wonden resulteren in geoptimaliseerde behandelingsregimes. Het betrekken van representatieve diermodellen is een veelbelovende benadering waarbij de talrijke verbijsterende factoren kunnen worden gecompenseerd.
Het betrekken van de impact van biofilm infecties met hun chronische inductie van de gastheerreacties in de behandeling van niet-genezende wonden is een veelbelovend gebied. Vooral dit soort infecties vereist bijzondere antibiotische behandelingsstrategieën, zoals hogere doses en combinaties van antibiotica. Bovendien is de penetratie van antibiotica in de huid enigszins onvoorspelbaar, vooral als de bloedcirculatie is ingesloten. Tenslotte kunnen meer alternatieve antibiofilm strategieën worden toegepast in de chronische wondzorg, zoals is gesuggereerd voor andere chronische biofilm infecties.
Met de toegenomen kennis kunnen grotere, klinische en gerandomiseerde trials aantrekkelijker zijn om uit te voeren om de verschillende behandelingen te evalueren ten behoeve van deze steeds grotere groep patiënten.