PMC

Niedobór estrogenów (E) powoduje zarówno wczesną, jak i późną postać osteoporozy u kobiet po menopauzie oraz przyczynia się do rozwoju osteoporozy u mężczyzn w wieku podeszłym (1). Wiąże się to z dużym nasileniem resorpcji kości spowodowanym zwiększoną liczbą osteoklastów (OC) (w wyniku nasilonego tworzenia OC i zmniejszonej apoptozy OC) oraz zwiększoną aktywnością OC (2). Od czasu wykazania w 1988 roku, że komórki kostne zawierają funkcjonalne receptory E, postęp w wyjaśnianiu molekularnych podstaw działania E jest szybki, aczkolwiek kontrowersyjny i niekompletny.

Wcześniejsze badania nad rolą E w metabolizmie kostnym koncentrowały się na roli cytokin prozapalnych – IL-1, IL-6, TNF-α, czynnika stymulującego tworzenie kolonii makrofagów granulocytów, czynnika stymulującego tworzenie kolonii makrofagów (M-CSF) oraz prostaglandyny-E2 (PGE2). Czynniki te zwiększają resorpcję kości, głównie poprzez zwiększenie puli pre-OCs w szpiku kostnym (2, 3), i są wyciszane przez E. Co więcej, indukowane ovariektomią zwiększenie liczby OCs jest osłabiane lub powstrzymywane przez środki, które upośledzają syntezę lub odpowiedź na IL-1, IL-6, TNF-α lub PGE2 (2, 3). Inne badania wykazały, że E podwyższa poziom TGF-β, inhibitora resorpcji kości, który działa bezpośrednio na OC w celu zmniejszenia aktywności i zwiększenia apoptozy (2).

Jednakże regulacja resorpcji kości przez E musi być obecnie ponownie oceniona w świetle niedawnego odkrycia trzech nowych członków rodziny ligandów i receptorów TNF, które służą jako ostateczne czynniki wpływające na różnicowanie i funkcję OC (4, 5). Długo poszukiwany parakrynny efektor różnicowania OC pochodzący od osteoblastów został zidentyfikowany jako ligand aktywatora receptora NF-κB (RANKL, zwany także ligandem OPG lub czynnikiem różnicującym OC), który ulega ekspresji przez komórki linii stromalno-osteoblastycznej. Kontakt tych komórek z komórkami linii OC umożliwia RANKL wiązanie się z fizjologicznym receptorem RANK, co silnie stymuluje wszystkie aspekty funkcji OC: W odpowiedzi na sygnalizację RANKL, różnicowanie i aktywność OC wzrasta, a apoptoza OC zmniejsza się. Rzeczywiście, RANKL jest zarówno konieczny, jak i wystarczający do powstania OC, pod warunkiem obecności permisywnych stężeń M-CSF. Komórki linii stromalno-osteoblastycznej wydzielają również osteoprotegerynę (OPG), rozpuszczalny receptor typu decoy, który neutralizuje RANKL. E zwiększa OPG (5), a zmniejsza M-CSF (3) i RANK (6). Część wpływu na ten system sygnalizacyjny może być pośrednia, działając przez pośredników reagujących na E. I tak, IL-1 i TNF-α zwiększają RANKL, OPG i M-CSF, podczas gdy PGE2 zwiększa RANKL i zmniejsza OPG (3, 5). Nie wykazano dotychczas, aby E bezpośrednio regulowała RANKL.

W eleganckich badaniach opublikowanych w tym numerze JCI, Cenci i wsp. (7) donoszą, że zwiększona produkcja TNF-α przez komórki T w szpiku kostnym pośredniczy w zwiększonej resorpcji kości i utracie kości u myszy poddanych ovariectomii (OVX). Autorzy ci wykazują, że utrata kości wywołana ovariektomią może być powstrzymana przez podawanie albo E, białka wiążącego TNF-α, albo przeciwciała inaktywującego specyficznego dla TNF-α, oraz że utrata kości nie występuje u zwierząt OVX, pozbawionych komórek T. Myszy OVX zwiększają również produkcję TNF-α w swoich komórkach T, prawdopodobnie w wyniku wzrostu liczby komórek T, a nie wzrostu produkcji TNF-α na komórkę. W tych warunkach TNF-α nie jest podwyższony w monocytach szpiku kostnego (BMM). TNF-α zwiększa zależne od M-CSF i RANKL tworzenie OC. Wydaje się, że jest to bezpośredni wpływ TNF-α na prekursory OC, a nie efekt pośredni wywołany przez stymulację przez TNF-α produkcji RANKL (3, 5), ponieważ TNF-α nie indukuje tworzenia OC w BMMs pochodzących od myszy OVX pozbawionych receptora p55 TNF-α (TNF-R1). Cenci i wsp. (7) zauważają, że zarówno RANKL, jak i TNF-α niezależnie aktywują wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe NF-κB i JNK w komórkach linii OC i stawiają hipotezę, że ta zbieżność wyjaśnia addytywne działanie obu cytokin. Wnioskują, że podczas gdy M-CSF i RANKL są niezbędne do fizjologicznej odnowy OC, TNF-α odgrywa kluczową rolę w utracie kości związanej z niedoborem E.

Mimo że dane te są ważne, należy pamiętać o kilku zastrzeżeniach. Po pierwsze, regulacja metabolizmu kości różni się znacznie wśród gryzoni w różnym wieku, szczepów i gatunków, i różni się jeszcze bardziej między gryzoni i ludzi, podnosząc poważne pytania o ogólności ustaleń. Rzeczywiście, laboratorium Pacifici wcześniej donosiło, że TNF-α i IL-1 muszą być hamowane jednocześnie, jeśli ma się zapobiec utracie kości u szczurów OVX (8). Również Miyaura i wsp. (9) stwierdzili, że połączony efekt IL-1α, IL-6 i PGE2 może odpowiadać za wzrost bioaktywności resorpcyjnej szpiku myszy innego szczepu OVX. Również zapobieganie utracie kości po owariektomii poprzez blokowanie produkcji lub aktywności pojedynczej cytokiny nie przesądza samo przez się, że jest ona jedynym czynnikiem sprawczym. Ponieważ cytokiny regulujące kości, takie jak IL-1, TNF-α i IL-6, współdziałają w celu stymulowania syntezy własnej i wzajemnej, niewielka zmiana jednej cytokiny w mikrośrodowisku kostnym może dramatycznie zmienić stężenie pozostałych. Tak więc, brak jednej cytokiny może być wystarczający, aby zapobiec temu wzmocnieniu. Wreszcie, wydaje się mało prawdopodobne, że TNF-α jest jedynym mediatorem efektu E na resorpcję kości, ponieważ genetycznie ukierunkowane myszy z niedoborem TNF-R1 mają prawidłową histologię kości (10). Z kolei M-CSF, OPG i RANKL są silnymi efektorami końcowymi, które mogą wywoływać skrajne zmiany w układzie kostnym – osteoporozę lub osteopetrozę – gdy ich gen jest nadekspresyjny lub usunięty (4, 5). Czynniki te powinny więc być w stanie wzajemnie kompensować efekt zmian w cytokinach upstream. To, że tak się nie dzieje, sugeruje, że niedobór E wpływa również na nie.

Wydaje się bardziej prawdopodobne, że E hamuje resorpcję kości poprzez wywoływanie niewielkich, ale kumulujących się zmian w wielu zależnych od E czynnikach regulacyjnych, jak pokazano na rycinie 1.1. Spośród czynników zależnych od E wpływających na tworzenie OC, TNF-α i układ OPG/RANKL/RANK mogą być najważniejsze, podczas gdy TGF-β i układ OPG/RANKL/RANK mogą mieć większy wpływ na aktywność OC i apoptozę. Niewątpliwie potrzeba więcej danych, zwłaszcza na temat zmian cytokin w mikrośrodowisku kostnym kobiet z wczesną pomenopauzalną utratą kości lub osteoporozą pomenopauzalną.