Pominięcie napromieniania u starszych chorych na raka piersi

Wprowadzenie

Leczenie raka piersi ewoluowało równolegle z postępem medycyny spersonalizowanej, w związku z czym wiele chorych otrzymuje mniejszą dawkę leczenia przy zachowaniu tego samego wskaźnika wyleczalności. W związku z tym wzrasta zainteresowanie identyfikacją chorych, u których można uniknąć kosztów, zachorowalności i niedogodności związanych z napromienianiem po operacji oszczędzającej pierś, nie pogarszając przy tym ostatecznego wyniku leczenia.
Tendencja w kierunku mniejszego leczenia została już zastosowana w chirurgicznym i medycznym leczeniu raka piersi. W onkologii medycznej wcześnie ustalono, że pacjentki, u których uzyskano wynik negatywny, odnoszą niewielkie korzyści z terapii antyestrogenowej lub ooforektomii.1,2 Ostatnio badania genomowe pozwoliły wielu pacjentkom z guzami niskiego ryzyka zrezygnować z chemioterapii.3 W chirurgii wyraźnie wykazano, że wiele kobiet może być poddanych lumpektomii (z napromienianiem) zamiast mastektomii,4 a biopsji węzła wartowniczego zamiast wycięcia pachy.5,6 U tych, które wymagają mastektomii, u wielu z nich można obecnie zachować brodawkę sutkową.7 Podczas gdy onkologia radioterapeutyczna badała możliwość zmniejszenia napromieniania piersi za pomocą technik hipofrakcjonowania8,9 i częściowego napromieniania piersi,10 nadal istnieje opór przed całkowitym pominięciem napromieniania, nawet w wybranych przypadkach.
Przyjęcie ochrony piersi w latach 80. jest istotne dla dyskusji na temat promieniowania. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-06 miał na celu zbadanie, czy zachowanie piersi jest równoważne z mastektomią.4,11 Na podstawie analizy z 1985 r. lumpektomię z napromienianiem uznano za dopuszczalną alternatywę dla mastektomii, mimo znacznego odsetka nawrotów guza piersi po zachowaniu piersi (IBTR), ponieważ przeżycie nie różniło się od przeżycia po mastektomii.12 Ponadto w badaniu tym wprowadzono pojęcie dopuszczalnego odsetka IBTR. Podczas gdy przeżycie było takie samo w przypadku napromieniania lub bez, wskaźnik IBTR w przypadku napromieniania (7,7% po 5 latach) uznano za akceptowalny. Wskaźnik IBTR bez napromieniania (27,9% po 5 latach) uznano za zbyt wysoki. W związku z tym walidacja lumpektomii opierała się na tolerancji umiarkowanej ilości IBTR poniżej określonego progu. Wytyczne Eusoma13 sugerują, że akceptowalny jest wskaźnik IBTR na poziomie 1% rocznie, co przekłada się na 5% w ciągu 5 lat i 10% w ciągu 10 lat. Pacjentki i lekarze wydają się uznawać ten próg za akceptowalny, o czym świadczy akceptacja podobnych do niego wskaźników IBTR u kobiet z potrójnie ujemnym rakiem piersi,14 młodych kobiet,15 z DCIS o wysokim stopniu złośliwości,16 oraz u kobiet poddawanych przedoperacyjnej chemioterapii.17 Mimo że wskaźniki IBTR dla wielu z tych podgrup uległy dalszej poprawie, większość lekarzy i chorych nadal wybierała leczenie zachowawcze, nawet gdy zgłaszane wskaźniki odzwierciedlały te wartości progowe.

Wkrótce po opublikowaniu NSABP B-06 rozpoczęto poszukiwania podgrup, które nie wymagałyby napromieniania po operacji oszczędzającej pierś. W erze przedgenomowej wybranymi cechami były kombinacje starszego wieku, mniejszych nowotworów i nowotworów ER+ (estrogen-receptor positive). W badaniu NSABP B-21 oceniano kobiety z guzami ER+ o wielkości 1 cm lub mniejszej w każdym wieku1; Fyles i wsp. oceniali kobiety z guzami ER+ o wielkości do 4 cm, ale w wieku powyżej 50 lat,18 a CALGB 9343 (Cancer and Leukemia Group B, współpracująca z ECOG i RTOG) badała kobiety w wieku 70 lat i starsze z rakami piersi ER+ w 1. stopniu zaawansowania klinicznego.19 We wszystkich tych badaniach dokonano randomizacji chorych do napromieniania w porównaniu z brakiem napromieniania, a większość z nich wymagała stosowania tamoksyfenu (choć w badaniu NSABP B-21 występowało również ramię „bez tamoksyfenu”). W każdym z tych badań przeżycie nie uległo zmianie, a radioterapia zmniejszyła częstość występowania IBTR, chociaż korzyść ta była najmniejsza u starszych kobiet z mniejszymi nowotworami. Inne badania, takie jak PRIME 2 (Postoperative Radiotherapy in Minimum-Risk Elderly), zostały później opublikowane z podobnymi wynikami.20 Należy zauważyć, że przeżycie całkowite zostało włączone do wstępnie określonych analiz tych badań, chociaż informacje dotyczące statystycznej mocy wykrywania różnic nie zostały dostarczone dla większości z nich, ponieważ analizy koncentrowały się na pierwszorzędowych punktach końcowych związanych z nawrotem choroby.
CALGB 934319 przyjął 631 kwalifikujących się chorych w okresie od 15 lipca 1994 roku do 26 lutego 1999 roku. Mediana obserwacji w momencie ostatniej publikacji wynosiła 12 lat. Charakterystyka pacjentów i nowotworów była równomiernie rozłożona pomiędzy dwie grupy (Tabela 1). Nawrót lokoregionalny został zmniejszony przez zastosowanie napromieniania, z 10-letnim odsetkiem 10% w grupie stosującej sam tamoksyfen i 2% w grupie stosującej tamoksyfen i napromienianie. W ten sposób uzyskano 8% netto korzyści z napromieniania w odniesieniu do nawrotów lokoregionalnych. Po wykluczeniu nawrotów pachowych i uwzględnieniu tylko nawrotów IBTR korzyść netto zmniejszyła się do 7%.19

Nie zidentyfikowano jednak żadnych dodatkowych korzyści. Napromienianie nie miało wpływu na przeżycie, przeżycie wolne od choroby odległej ani na ostateczny wskaźnik zachowania piersi (wiele kobiet, u których doszło do nawrotu w piersi po zastosowaniu samego tamoksyfenu, nadal było w stanie zachować pierś dzięki powtórnej lumpektomii i następowemu napromienianiu w momencie nawrotu). Wyniki te były przekonujące i zmieniły wytyczne praktyki klinicznej. W aktualnych wytycznych National Comprehensive Cancer Network (NCCN) stwierdza się, że kobiety w wieku 70 lat i starsze z rakiem piersi ER+ w stadium klinicznym 1 mogą być leczone z użyciem lub bez użycia napromieniania.21 Zmiana ta przełożyła się na większość mierników jakości (np. Commission on Cancer, American Society of Clinical Oncology Quality Oncology Practice Initiative i National Accreditation Program for Breast Cancer), z których każdy zmienił miernik jakości wymagający napromieniania po lumpektomii u wszystkich chorych, aby teraz dotyczył tylko kobiet w wieku poniżej 70 lat. Niestety, takie podejście powoli upowszechnia się w opiece klinicznej.22,23
Niektórzy krytykują badanie CALGB 9343, sugerując, że choć jest ono prawdziwe w odniesieniu do wielu chorych, może nie dotyczyć tych, którzy są zdrowi.24,25 Krytycy ci mogli przeoczyć fakt, że większość kobiet w tym badaniu żyła dłużej, niż można by przewidywać w grupie kobiet w porównywalnym wieku, przy czym ponad 50% nadal żyło przy medianie obserwacji wynoszącej 12 lat.19 W badaniu tym zgromadzono zdrowsze kobiety, o dłuższej oczekiwanej długości życia niż przeciętna grupa kobiet w tym wieku. Niektórzy sugerują, że badanie to może być prawdziwe dla wielu chorych, ale nie dla kobiet z nowotworami o wysokim stopniu złośliwości, wysokim ryzyku genomowym, HER2 dodatnim i być może innych podgrup.24-26 Nie ma jednak danych potwierdzających te twierdzenia, a mimo to wiele starszych kobiet jest poddawanych napromienianiu z powodu tych uprzedzeń. Krytycy twierdzą również, że nie do przyjęcia są wskaźniki IBTR wynoszące 4% w ciągu 5 lat i 9% w ciągu 10 lat, określone w klasyfikacji CALGB 9343.25,26 Krytyka ta jest interesująca, ponieważ wielu klinicystów zajmujących się rakiem piersi akceptuje podobny wskaźnik IBTR u chorych otrzymujących napromienianie śródoperacyjne lub napromienianie części piersi (tab. 2). Wskaźniki IBTR u kobiet z grupy wysokiego ryzyka napromienianych na całą pierś, u kobiet z grupy niskiego ryzyka niepoddawanych napromienianiu lub u kobiet z grupy niskiego ryzyka napromienianych na część piersi są akceptowalne, ponieważ odchodzimy od mylenia IBTR, który jest akceptowany i oczekiwany w niektórych przypadkach po leczeniu zachowawczym, z odległym nawrotem, który jest śmiertelny. Akceptacja skończonego poziomu IBTR umożliwiła konserwację piersi, a podobne rozpoznanie jest obecnie rozpowszechniane w dziedzinie radioterapii wraz z akceptacją konserwacji bez napromieniania lub z mniejszym napromienianiem w wybranych przypadkach.

Wynik badania CALGB 9343 był prawdopodobnie wynikiem tego, że starsze kobiety mają mniej agresywne nowotwory, które lepiej reagują na leczenie endokrynologiczne.27-29 Wyniki te miały prawdopodobnie mniej wspólnego z wiekiem, a więcej z samym nowotworem. Zostało to silnie zasugerowane przez innych, którzy badali IBTR u młodszych osób. Na przykład w badaniu 151 kobiet w wieku 60 lat i starszych z guzami <2 cm, w stopniu 1 lub 2 i podtypem luminalnym A, 10-letni wskaźnik IBTR wynosił 1,3% w przypadku stosowania tamoksyfenu w porównaniu z 5% w przypadku stosowania tamoksyfenu i radioterapii.30
Badanie PRECISION (Profiling Early Breast Cancer for Radiotherapy Omission) opiera się na tej pracy,31 wykorzystując profilowanie genomowe do ograniczenia stosowania radioterapii w podgrupie kobiet, które prawdopodobnie odniosłyby niewielką korzyść. W tym jednoramiennym badaniu chore ER+, PR+, HER2 ujemne, w stopniu 1. lub 2. i niskiego ryzyka według testu genomowego Prosigna będą kwalifikowane do terapii endokrynologicznej bez napromieniania. Badanie to wykaże skończony wskaźnik IBTR, a badacze stawiają hipotezę, że wskaźnik ten będzie akceptowalny (definiowany jako akceptowalny, jeśli górna granica 95% przedziału ufności dla 5-letniego nawrotu lokoregionalnego wynosi poniżej 5%).
Wchodzimy obecnie w erę, w której koszty medycyny muszą być ograniczone, a rzeczywista korzyść z każdej terapii musi być starannie wyważona w stosunku do kosztów. Napromienianie kobiet w wieku 70 lat i starszych z rakiem ER+ w stadium klinicznym 1 jest drogie i przynosi minimalne korzyści. Kobiety te są znacznie bardziej narażone na ryzyko utraty życia i dobrego samopoczucia z innych przyczyn – 94% kobiet, które zmarły w badaniu CALGB 9343, zmarło z powodu czegoś innego niż rak piersi.19 Nadszedł czas, aby zastanowić się, czy nie lepiej wydać pieniądze na inne, bardziej śmiertelne aspekty ich zdrowia, zamiast na radioterapię.
Będzie to miało wpływ na sytuację finansową oddziałów radiologii. Konski i wsp. podali niedawno, że przejście na hipofrakcjonowanie w napromienianiu raka piersi spowoduje marginalne zmniejszenie zwrotu kosztów o 4 297 USD na każdy przypadek.32 Podobną analizę należy przeprowadzić w przypadku pominięcia napromieniania u starszych kobiet, gdzie utrata przychodów będzie wielokrotnie większa, a wpływ finansowy na oddziały onkologii radiacyjnej będzie głęboki. Na szczęście może to stać się bardziej akceptowalne w miarę odchodzenia od modeli fee-for-service i przechodzenia w kierunku accountable care i value-based medicine.
Podsumowując, większość kobiet w wieku 70 lat i starszych z rakiem ER+ w stadium klinicznym 1 nie wymaga radioterapii po lumpektomii. Co więcej, badania dotyczące zastosowania sygnatur genomowych u młodszych kobiet z nowotworami niskiego ryzyka mogą ostatecznie wykazać istnienie dodatkowej podgrupy, która może uniknąć radioterapii. Onkolodzy radiacyjni są na skraju dołączenia do chirurgów piersi i onkologów medycznych w zmniejszaniu kosztów i zachorowalności w leczeniu raka piersi bez negatywnego wpływu na przeżywalność lub jakość życia.
Affiliations: Jennifer K. Plichta, MD, and Kevin S. Hughes, MD, are from the Department of Surgery, Division of Surgical Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA.
Address correspondence to: Kevin S. Hughes, MD, Massachusetts General Hospital, 55 Fruit Street, Yawkey 7, Boston, MA 02114. Telefon: (617)724-0048, Fax: (617)724-3895,
E-mail: [email protected]
Disclosures: Kevin S. Hughes otrzymuje honoraria od Myriad Genetics, Veritas Genetics, jest założycielem i ma udziały finansowe w Hughes Risk Apps, LLC. Interesy Dr. Hughesa zostały zweryfikowane i są zarządzane przez Massachusetts General Hospital i Partners Health Care zgodnie z ich polityką konfliktu interesów.

1. Fisher B, Bryant J, Dignam JJ, et al. Tamoxifen, radioterapia, lub oba dla zapobiegania ipsilateral nawrotu guza piersi po lumpektomii u kobiet z inwazyjnymi rakami piersi o wielkości jednego centymetra lub mniejszej. J Clin Oncol. 2002;20(20):4141-4149.
2. Nomura Y, Tashiro H, Hisamatsu K, Shinozuka K. A randomized trial of adjuvant endocrine therapy, chemotherapy, and chemoendocrine therapy for operable breast cancer stratified by estrogen receptors. Cancer. 1988;61(11):2168-2175.
3. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al. Prospective validation of a 21-gene expression assay in breast cancer. N Engl J Med. 2015;373(21):2005-2014.
4. Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al. Dwudziestoletnia obserwacja randomizowanego badania porównującego całkowitą mastektomię, lumpektomię i lumpektomię plus napromienianie w leczeniu inwazyjnego raka piersi. N Engl J Med. 2002;347(16):1233-1241.
5. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al. Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: A randomized clinical trial. JAMA. 2011;305(6):569-575.
6. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, et al. Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically node-negative patients with breast cancer: Overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2010;11(10):927-933.
7. Coopey SB, Tang R, Lei L, et al. Increasing eligibility for nipple-sparing mastectomy. Ann Surg Oncol. 2013;20(10):3218-3222.
8. Haviland JS, Owen JR, Dewar JA, et al. The UK standardisation of breast radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2013;14(11):1086-1094.
9. Ortholan C, Hannoun-Levi JM, Ferrero JM, Largillier R, Courdi A. Long-term results of adjuvant hypofractionated radiotherapy for breast cancer in elderly patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;61(1):154-162.
10. Smith GL, Xu Y, Buchholz TA, Giordano SH, Smith BD. Partial breast brachytherapy is associated with inferior effectiveness and increased toxicity compared with whole breast irradiation in older patients. San Antonio Breast Cancer Symposium. 2011;S2-1.
11. Jatoi I, Proschan MA. Randomized trials of breast-conserving therapy versus mastectomy for primary breast cancer: A pooled analysis of updated results. Am J Clin Oncol. 2005;28(3):289-294.
12. Fisher B, Bauer M, Margolese R, et al. Five-year results of a randomized clinical trial comparing total mastectomy and segmental mastectomy with or without radiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med. 1985;312(11):665-673.
13. Rutgers EJ, EUSOMA Consensus Group. Quality control in the locoregional treatment of breast cancer. Eur J Cancer. 2001;37(4):447-453.
14. Moran MS. Radiation therapy in the locoregional treatment of triple-negative breast cancer. Lancet Oncol. 2015;16(3):e113-22.
15. Bartelink H, Horiot JC, Poortmans PM, et al. Impact of a higher radiation dose on local control and survival in breast-conserving therapy of early breast cancer: 10-year results of the randomized boost versus no boost EORTC 22881-10882 trial. J Clin Oncol. 2007;25(22):3259-3265.
16. Silverstein MJ, Lagios MD. Treatment selection for patients with ductal carcinoma in situ (DCIS) of the breast using the university of southern California/Van nuys (USC/VNPI) prognostic index. Breast J. 2015;21(2):127-132.
17. Mamounas EP, Anderson SJ, Dignam JJ, et al. Predictors of locoregional recurrence after neoadjuvant chemotherapy: Wyniki połączonej analizy narodowego projektu B-18 i B-27 chirurgicznego adiuwantowego leczenia piersi i jelita grubego. J Clin Oncol. 2012;30(32):3960-3966.
18. Fyles AW, McCready DR, Manchul LA, et al. Tamoxifen with or without breast irradiation in women 50 years of age or older with early breast cancer. N Engl J Med. 2004;351(10):963-970.
19. Hughes KS, Schnaper LA, Bellon JR, et al. Lumpektomia plus tamoksyfen z napromienianiem lub bez napromieniania u kobiet w wieku 70 lat lub starszych z wczesnym rakiem piersi: Long-term follow-up of CALGB 9343. J Clin Oncol. 2013;31(19):2382-2387.
20. Kunkler IH, Williams LJ, Jack WJ, Cameron DA, Dixon JM, PRIME II investigators. Breast-conserving surgery with or without irradiation in women aged 65 years or older with early breast cancer (PRIME II): A randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2015;16(3):266-273.
21. Gradishar WJ, Anderson BO, Balassanian R, et al. Invasive breast cancer version 1.2016, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2016;14(3):324-354.
22. McCormick B, Ottesen RA, Hughes ME, et al. Impact of guideline changes on use or omission of radiation in the elderly with early breast cancer: Practice patterns at national comprehensive cancer network institutions. J Am Coll Surg. 2014;219(4):796-802.
23. Soulos PR, Yu JB, Roberts KB, et al. Assessing the impact of a cooperative group trial on breast cancer care in the medicare population. J Clin Oncol. 2012;30(14):1601-1607.
24. Kaidar-Person O, Kuten A, Walker GA, Morgan DA. Should radiotherapy be omitted in women age 70 years or older with early breast cancer? J Clin Oncol. 2013;31(36):4569.
25. Tsoutsou PG, Jeanneret Sozzi W, Ozsahin M, Delaloye JF, Bourhis J. Radiotherapy options after breast-conserving surgery: How can selection of patients be refined? J Clin Oncol. 2013;31(36):4570-4571.
26. Courdi A, Gerard JP. Radiotherapy for elderly patients with breast cancer. J Clin Oncol. 2013;31(36):4571.
27. Carlson RW, Moench S, Hurria A, et al. NCCN task force report: Breast cancer in the older woman. J Natl Compr Canc Netw. 2008;6 Suppl 4:S1-25; quiz S26-7.
28. Karuturi M, VanderWalde N, Muss H. Approach and management of breast cancer in the elderly. Clin Geriatr Med. 2016;32(1):133-153.
29. Spazzapan S, Crivellari D, Bedard P, et al. Postępowanie terapeutyczne w raku piersi u osób w podeszłym wieku. Expert Opin Pharmacother. 2011;12(6):945-960.
30. Liu FF, Shi W, Done SJ, et al. Identification of a low-risk luminal A breast cancer cohort that may not benefit from breast radiotherapy. J Clin Oncol. 2015;33(18):2035-2040.
31. Harris JR. The PRECISION trial (profiling early breast cancer for radiotherapy omission): Badanie II fazy chirurgii zachowawczej piersi bez radioterapii adiuwantowej w przypadku raka piersi o korzystnym ryzyku. Dostępne na stronie: https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT02653755. 2016.
32. Konski A, Yu JB, Freedman G, Harrison LB, Johnstone PA. Radiation oncology practice: Adjusting to a new reimbursement model. J Oncol Pract. 2016;12(5):e576-83.
33. Vaidya JS, Wenz F, Bulsara M, et al. Risk-adapted targeted intraoperative radiotherapy versus whole-breast radiotherapy for breast cancer: 5-year results for local control and overall survival from the TARGIT-A randomised trial. Lancet. 2014;383(9917):603-613.
34. Veronesi U, Orecchia R, Maisonneuve P, et al. Intraoperative radiotherapy versus external radiotherapy for early breast cancer (ELIOT): A randomised controlled equivalence trial. Lancet Oncol. 2013;14(13):1269-1277.

.