Thomas urodziła się w Columbus, w stanie Georgia, jako najstarsza z czterech dziewczynek. W 1907 roku jej rodzina przeniosła się do Waszyngtonu, szukając ulgi od przemocy na tle rasowym na Południu. Choć podzielona, stolica kraju wciąż oferowała więcej możliwości dla Afroamerykanów niż większość miast w tamtych latach.
Jako dziewczynka, Thomas marzyła o byciu architektem i budowaniu mostów, ale sto lat temu było niewiele kobiet architektów. Zamiast tego, uczęszczała na Uniwersytet Howarda, stając się jego pierwszą absolwentką w 1924 roku. W 1924 roku Thomas rozpoczęła 35-letnią karierę nauczycielki sztuki w jednym z gimnazjów w Waszyngtonie. Była oddana swoim uczniom i organizowała dla nich kluby artystyczne, wykłady i wystawy. Nauczanie pozwoliło jej utrzymać się przy jednoczesnym malowaniu na pół etatu.
Wczesna sztuka Thomas była realistyczna, choć jej profesor z Howard James V. Herring i rówieśniczka Loïs Mailou Jones zachęcali ją do eksperymentowania z abstrakcją. Kiedy przeszła na emeryturę z nauczania i była w stanie skoncentrować się na sztuce w pełnym wymiarze godzin, Thomas w końcu rozwinęła swój charakterystyczny styl.
Zadebiutowała swoimi abstrakcyjnymi pracami na wystawie w Howard 1966, w wieku 75 lat. Abstrakcje Thomas porównywano z bizantyjskimi mozaikami, techniką Pointillist Georges’a Seurata i malarstwem waszyngtońskiej szkoły kolorystycznej, jednak jej prace są dość charakterystyczne.
Thomas stała się ważnym wzorem dla kobiet, Afroamerykanów i starszych artystów. Była pierwszą Afroamerykanką, która miała indywidualną wystawę w nowojorskim Whitney Museum of American Art. Trzykrotnie wystawiała swoje obrazy w Białym Domu.