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div>Grace Dy A imunoterapia desenvolvida em Cuba CIMAvax-EGF em combinação com nivolumab parecia segura para pacientes com cancro do pulmão avançado de células não pequenas, de acordo com os resultados da primeira parte de um ensaio de fase 1/fase 2.
A combinação também demonstrou mais eficácia do que qualquer um dos agentes sozinho.
” este é um pequeno estudo e teremos de verificar se estas conclusões se mantêm quando passarmos ao nosso estudo da fase 2, estas primeiras sugestões de actividade clínica encorajam-nos a continuar a explorar esta abordagem de combinação”, disse a investigadora principal Grace Dy, MD, chefe da divisão de oncologia torácica do Roswell Park Comprehensive Cancer Center, num comunicado de imprensa.
Os investigadores em Cuba desenvolveram CIMAvax, uma imunoterapia anti-humana recombinante do factor de crescimento epidérmico. Estudos aí realizados mostraram um benefício de sobrevivência para pacientes com NSCLC avançado que receberam CIMAvax como terapia de manutenção após quimioterapia combinada.
CIMAvax está agora a ser estudado nos Estados Unidos como parte de uma colaboração entre Roswell Park e o Centro de Inmunología Molecular (CIM) em Havana.
Na fase de escalada de dose 1 porção do seu ensaio, Dy e colegas avaliaram CIMAvax em combinação com o anticorpo anti-PD-1 nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb), uma terapia padrão para NSCLC resistente ao tratamento ou recorrente.
Investigadores inscreveram 13 pacientes (idade média, 58 anos; intervalo, 46-69) com doença avançada. Todos os pacientes tinham recebido tratamento prévio, mas eram imunoterapêuticos-nauditivos.
Dy e colegas investigaram CIMAvax intramuscular a dois níveis de dose (1,2 mg e 1,4 mg) administrados de 2 em 2 semanas para quatro doses na fase de indução, depois mensalmente durante a fase de manutenção. Os doentes também receberam 240 mg IV de nivolumab a cada 2 semanas.
Tratamento continuado até à progressão da doença, toxicidade grave ou retirada do consentimento.
Segurança e determinação de uma dose recomendada da fase 2 serviram como objectivos primários. Os objectivos secundários incluíam a resposta tumoral e marcadores correlativos da resposta imunitária.
Nenhum paciente experimentou efeitos secundários com risco de vida atribuíveis à combinação. Um dos 12 pacientes que receberam pelo menos duas doses de nivolumab e CIMAvax obteve uma resposta parcial. Três dos quatro respondedores tiveram uma pontuação de proporção tumoral PD-L1 inferior a 1%; um quarto teve uma pontuação de proporção tumoral PD-L1 superior a 50%.
HemOnc Today falou com Dy sobre os resultados de segurança observados na parte da fase 1 do estudo, a indicação precoce da eficácia, e o que os investigadores pretendem avaliar na parte da fase 2 do estudo.
Question: Porque é o CIMAvax tão excitante?
Resposta: Se se seguir o desenvolvimento de vacinas terapêuticas tradicionais contra o cancro para muitos cancros, incluindo o cancro do pulmão, o campo tem sido assolado por muitas falhas, em parte porque estas vacinas foram concebidas para estimular respostas das células T contra antigénios específicos encontrados em células cancerígenas. Mas quando o grupo CIM desenvolveu esta imunoterapia específica – que foi exclusivamente concebida para estimular uma resposta de anticorpos para neutralizar e esgotar um importante factor de crescimento relacionado com o cancro, o EGF – foram capazes de demonstrar benefícios de sobrevivência que tinham escapado às vacinas terapêuticas tradicionais contra o cancro.
P: Como está a ser conduzido o estudo de Roswell Park?
R: O primeiro passo foi assegurar que não surgiriam efeitos secundários invulgares da combinação destes dois medicamentos, que parecem ser seguros separadamente. O segundo objectivo será analisar a eficácia da combinação a partir de duas perspectivas. Em primeiro lugar, queremos ver se o nivolumab melhora a resposta ao CIMAvax. A outra questão é se estas duas terapias conduzem a melhores efeitos anti-cancerígenos. Isso será abordado na parte da fase 2.
P: Pode fornecer uma visão geral dos resultados de segurança observados com esta combinação?
R: Os efeitos secundários mais comuns foram dores leves, de grau 1 na área da injecção. Alguns pacientes têm calafrios, ou febre e sintomas semelhantes aos da gripe. Um paciente sofreu de miocardite uma semana após ter recebido uma dose de nivolumab e uma dose da vacina. O paciente foi retirado do estudo e, infelizmente, morreu devido à progressão do cancro. Um exame post mortem mostrou metástases cardíacas, e a nossa conclusão é que este incidente representou um efeito on-target do nivolumab.
Indo para este estudo, sabíamos que havia a possibilidade de o CIMAvax poder causar um aumento da frequência de erupções cutâneas ou diarreia com base no caminho envolvido, mas até agora, ainda não vimos isso. Obteremos mais informações sobre o perfil de segurança a partir da porção da fase 2, quando forem incluídos números maiores de pacientes.
P: Poderia elaborar sobre os resultados da eficácia?
R: Estamos sempre satisfeitos por ver alguns bons sinais, mas pode ser demasiado prematuro dizer que estamos a ver verdadeiros, bons resultados. A amostra inicial pequena não era suficientemente grande para nos dizer com confiança quão robusta ou verdadeira é a nossa observação, mas ainda assim ficámos satisfeitos por ver algum indício de actividade. A análise da verdadeira eficácia estará na parte da fase 2, que acaba de começar. Esta utilizará nivolumab no calendário original aprovado pela FDA, seguido de CIMAvax a 2,4 mg, dividido em quatro injecções para a fase de indução, seguidas de injecções mensais.
Q: O que espera encontrar na porção da fase 2 do estudo?
R: Analisaremos os níveis do factor de crescimento epidérmico de base e identificaremos qual o grupo de pacientes que obterá o maior benefício. Esperamos também encontrar se existem outros marcadores de resposta. Estamos a recolher amostras de sangue e tumor para podermos analisá-las para quaisquer relações que possam explicar quais os grupos de doentes que mais beneficiam com a combinação. A maioria dos pacientes que se inscrevem no nosso estudo terão níveis baixos de PD-L1, porque aqueles que têm níveis elevados serão tratados com pembrolizumab padrão (Keytruda, Merck). Os pacientes neste ensaio terão taxas mais baixas de resposta esperada, e temos métodos estatísticos incorporados para o efeito.
P: Olhando em frente, pode descrever o potencial do CIMAvax, tanto como componente do tratamento do cancro do pulmão como como uma estratégia de prevenção do cancro?
R: Para indivíduos com elevado risco de cancro do pulmão, é certamente interessante explorar a possibilidade de que CIMAvax possa funcionar para prevenir a ocorrência ou recorrência de cancro, e um dos meus colegas de Roswell Park está a conceber um estudo para fazer exactamente isso. Teremos também de ver como os inibidores do ponto de controlo imunitário serão posicionados no cenário adjuvante para os doentes com cancro do pulmão. Há muitos ensaios em curso neste cenário adjuvante, por isso, se houver um sinal de que a imunoterapia pode ser benéfica, veremos como podemos incorporar CIMAvax neste cenário – por Joe Gramigna
Para mais informações:
Grace Dy, MD, pode ser contactado em [email protected].
Referência:
Dy G, et al. Abstract P2.04-26. Apresentado em: International Association for the Study of Lung Cancer’s World Conference on Lung Cancer; 23-26 de Setembro de 2018; Toronto.
Divulgação: Dy não dá informações financeiras relevantes.
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