Um comprimido torna-o maior, e um comprimido torna-o pequeno, e os que a mãe lhe dá, não faça nada
-Jefferson Airplane, “White Rabbit”
p> Num editorial intitulado, “Mycobacterium avium disease”: progresso por fim”, Dr. Joe Bates descreveu a terapia com macrólidos para a doença pulmonar do complexo Mycobacterium avium (MAC) como “o progresso mais importante feito em mais de 30 anos no tratamento da doença pulmonar MAC” (1). Infelizmente, esse grau de entusiasmo inicial foi de certa forma temperado com a experiência subsequente. Existem múltiplas razões para a dificuldade no tratamento da doença pulmonar com MAC, mas uma suspeita recorrente e incómoda é que não só os próprios medicamentos são intrinsecamente inadequados do ponto de vista microbiológico, como também não os utilizamos da melhor forma.
Neste número do Journal, van Ingen e colegas (pp. 559-565) exploram alguns factores intrigantes e potencialmente correctivos associados à administração de medicamentos para MAC que poderiam influenciar favoravelmente a resposta ao tratamento da doença pulmonar com MAC (2). Os autores avaliaram 531 análises farmacocinéticas realizadas a 481 pacientes que recebiam regimes de tratamento com múltiplos medicamentos à base de macrólidos para a doença pulmonar de MAC. Verificaram que os picos de concentração sérica (Cmax) estavam frequentemente abaixo do intervalo alvo para o etambutol, claritromicina, e azitromicina e que a administração concomitante de rifampicina levou a maiores diminuições de Cmax para os macrólidos, e particularmente para a claritromicina. Os índices tradicionalmente associados à actividade bactericida, tais como a relação Cmax/área sob a curva (AUC), raramente foram atingidos para qualquer fármaco no regime de tratamento. Os autores concluíram que os regimes actualmente recomendados para a doença pulmonar MAC estão associados a baixas concentrações de medicamentos-chave, incluindo macrólidos, e que isto poderia, pelo menos em parte, explicar os maus resultados dos regimes de tratamento actualmente recomendados para a MAC. Se for verdade, a principal questão levantada por este artigo é se a manipulação da dosagem de medicamentos para mitigar as interacções medicamentosas e para optimizar os índices farmacodinâmicos pode melhorar os resultados da terapia para a doença pulmonar MAC.
Um pressuposto importante em que se baseiam as conclusões deste estudo é que as capacidades inibitórias mínimas antimicrobianas (MICs) para a MAC são clinicamente significativas, prevêem a resposta in vivo aos agentes antimicrobianos, e podem ser utilizadas para orientar as escolhas terapêuticas da doença MAC. Até à data, esta suposição para a doença MAC tem sido corroborada apenas para a claritromicina e a azitromicina (3-7). Estudos têm demonstrado consistentemente não haver correlação entre a MIC in vitro para a rifampicina, o etambutol, e a estreptomicina para a MAC e a resposta in vivo dos pacientes a estes medicamentos no contexto da multiterapia com medicamentos (5-7). Esta observação salienta a diferença mais importante entre as abordagens ao tratamento da MAC e da tuberculose (TB). Contar com dados de susceptibilidade in vitro para isolados de MAC para determinar os regimes de tratamento oferece potencialmente poucos benefícios e, em alguns casos, pode mesmo levar a escolhas de fármacos nocivos (8). Além disso, não há “cortes” ou “pontos de ruptura” padronizados de MIC para quaisquer outros medicamentos que não a claritromicina para determinar “susceptibilidade” ou “resistência” in vivo à MAC. Estes termos têm, portanto, na melhor das hipóteses, um significado limitado no contexto da doença pulmonar MAC para outros fármacos que não os macrolídeos.
A explicação(ões) para este fenómeno é ainda mal compreendida. Numa revisão concisa e elegante dos factores de resistência a antibióticos micobacterianos não tuberculosos (NTM), Van Ingen e colegas de trabalho observaram que, “A resistência natural aos medicamentos determina uma grande parte da resistência multi-droga que é comum no NTM. Esta resistência multi-droga, por sua vez, é uma explicação provável da eficácia limitada dos actuais regimes de tratamento para a doença NTM . . . Além disso, para a maioria dos medicamentos não existe uma correlação clara entre a actividade in vitro e o resultado do tratamento, in vivo” (9). Outro factor que complica a terapia MAC é a dependência de regimes multi-droga, conhecida por estar associada a interacções medicamentosas significativas, sendo difícil determinar a contribuição da eficácia de medicamentos individuais e a sua correlação individual com parâmetros in vitro, tais como a MIC. Os únicos ensaios monoterapêuticos publicados para a doença pulmonar MAC foram feitos com claritromicina e azitromicina, embora a correlação com a actividade dos macrólidos in vitro persista para os macrólidos mesmo com regimes multi-droga, incluindo a rifampicina (3-7). Nenhum destes estudos de monoterapia foi realizado com rifampicina ou etambutol na doença MAC pulmonar, o que torna difícil atribuir significado in vivo ao MIC de qualquer dos medicamentos. Além disso, é provável que a eficácia individual do medicamento possa ser afectada em direcções múltiplas e contraditórias quando doseado em regimes multi-drogativos. Por exemplo, embora os níveis sanguíneos de etambutol possam ser reduzidos em regimes contendo rifampicina, tornando o etambutol potencialmente menos eficaz, os dois fármacos podem mostrar um sinergismo in vitro para matar a MAC, um sinergismo que teoricamente poderia baixar os níveis necessários de etambutol in vivo suficientes para a sua eficácia (10). Como estes efeitos são equilibrados no doente com doença pulmonar NTM estão actualmente longe de ser claros.
Se não se pode confiar nos MIC para orientar a terapia, qual é o significado dos parâmetros farmacodinâmicos alvo, que estão presumivelmente associados ao aumento do tempo de exposição do MAC a concentrações de antibiótico acima do MIC? Se, por exemplo, os pacientes têm a mesma probabilidade de reagir (ou não reagir) a regimes multi-drogas contendo etambutol, quer o seu MIC para o etambutol seja baixo ou alto, os valores Cmax, Cmax/MIC, ou AUC/MIC para o etambutol são relevantes e/ou significativos? Tal como com os próprios MIC, é incerto que índices farmacodinâmicos insatisfatórios ou subóptimos estejam associados ao fracasso do tratamento ou, inversamente, que parâmetros farmacológicos satisfatórios estejam associados ao sucesso do tratamento. A inclusão deste tipo de dados de resultados no presente estudo teria sido de grande interesse.
Existem dados clínicos limitados, no entanto, que apoiam a ideia de que o ajustamento da dosagem na doença pulmonar MAC pode melhorar os resultados do tratamento. Kobashi e colegas mostraram recentemente que um aumento na dose de claritromicina de aproximadamente 500 mg/dia para 800 mg/dia em regimes multi-drogas baseados em macrólidos melhorou significativamente os resultados microbiológicos em doentes com doenças pulmonares MAC. Os níveis de medicamentos macrolídeos e os dados farmacodinâmicos não foram fornecidos para os pacientes neste estudo (7). Talvez não seja surpreendente que esta aparente afirmação do estudo actual tenha sido notada com o único fármaco cuja MIC in vitro se correlaciona com a resposta ao tratamento in vivo (2, 7).
As analogias entre a terapia com MAC e a tuberculose são limitadas, podem ser enganadoras, e estão repletas de advertências, mas alguns pontos podem ser pertinentes. Embora seja uma verdade imutável que os MIC in vitro prevejam significativamente a “susceptibilidade” e a “resistência” à tuberculose in vivo, não foi demonstrado prospectivamente que o encontro, muito menos a optimização, dos parâmetros farmacodinâmicos utilizados neste estudo é necessário para o tratamento bem sucedido da tuberculose susceptível de ser medicamente aceite. No tratamento da tuberculose, existem obviamente outros factores para além das MIC in vitro, tais como o efeito pós-antibiótico e as concentrações intracelulares de fármacos, que permitem uma terapia intermitente bem sucedida com tão pouco como a administração de fármacos uma vez por semana (11). É também muito aparente, com base nas actuais directrizes de dosagem, que muitos pacientes estão funcionalmente “sub-dosados” com rifampicina, mas conseguem, de alguma forma, alcançar uma terapia de TB bem sucedida. A questão é que embora as suposições sobre os níveis de fármacos e MICs sejam pertinentes em alguns contextos, não extrapolam necessariamente para o tratamento de agentes patogénicos micobacterianos, incluindo a tuberculose, que têm características não consistentes ou análogas ao tratamento de outros agentes patogénicos.
A hipótese colocada por este estudo é que os ajustamentos de dosagem, geralmente doses maiores do que as actualmente utilizadas, e as substituições de fármacos, por exemplo, de rifampicina para rifabutina, podem melhorar as características farmacodinâmicas destes agentes e, portanto, melhorar o resultado do tratamento. É de notar que um factor significativo que influenciou as actuais directrizes de tratamento da Sociedade Americana de Torácicos/Sociedade Americana de Doenças Infecciosas para a doença pulmonar MAC foi a toxicidade frequente e as intolerâncias medicamentosas encontradas pelos doentes com doença pulmonar MAC, particularmente com doses elevadas de macrólidos e a inclusão da rifabutina em vez da rifampicina em regimes multi-drogas (10). Estas toxicidades não são infrequentes, particularmente em indivíduos idosos, e é provável que as intervenções e ajustamentos que seriam necessários para melhorar suficientemente os perfis farmacológicos destes medicamentos para fazer uma diferença terapêutica possam não ser práticos ou realizáveis.
Os resultados da doença pulmonar MAC com a terapia “padrão” baseada em macrólidos são frequentemente decepcionantes? Inquivocamente, sim. Existem interacções medicamentosas importantes, particularmente entre as rifamicinas e os macrólidos, que diminuem significativamente os níveis de fármacos? Inequivocamente sim. Podemos intervir para melhorar os parâmetros farmacodinâmicos dos fármacos de tratamento MAC? Muito provavelmente. A manipulação das dosagens dos medicamentos para o tratamento da MAC e dosagens para optimizar os índices farmacodinâmicos melhorará os resultados da terapia para a doença pulmonar MAC? “Vai perguntar à Alice, acho que ela vai saber” (Jefferson Airplane, “White Rabbit”); o que é uma sorte porque não sabemos. Conforme discutido, existem razões válidas para cepticismo acerca de uma resposta afirmativa a esta questão, mas deve ser realçado que as descobertas dos autores apoiam pelo menos um caminho potencial para o controlo dos resultados do tratamento da doença pulmonar múltipla para o clínico que está sobrecarregado com escolhas de tratamento frustrantemente limitadas e as peculiaridades do tratamento da doença pulmonar múltipla em geral. A resposta definitiva virá com um estudo prospectivo da terapia da doença pulmonar com manipulação de doses de medicamentos para optimizar os parâmetros farmacodinâmicos com avaliação subsequente dos resultados do tratamento. Dada a escassez de apoio financeiro anterior para estudos de tratamento com NTM, devemos também depositar as nossas esperanças na emergência de agentes antimicrobianos com melhor actividade contra a MAC.
“Seria tão bom se algo fizesse sentido para uma mudança” (12). Inquivocamente, sim.
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