Avisos
Incluído como parte da secção “PRECAUÇÕES”
PRECAUÇÕES
Acontecimentos graves relacionados com a asma
Hospitalizações, Intubações, Morte
A segurança e eficácia de ANORO ELLIPTA em doentes com asma não foram estabelecidas. ANORO ELLIPTA não está indicado para o tratamento da asma .
Uso da LABA como monoterapia (sem ICS) para a asma está associado a um risco acrescido de morte relacionada com a asma. Os dados disponíveis de ensaios clínicos controlados também sugerem que a utilização da LABA como monoterapia aumenta o risco de hospitalização relacionada com a asma em pacientes pediátricos e adolescentes. Estes resultados são considerados um efeito de classe da monoterapia da LABA. Quando a LABA é utilizada em combinação em dose fixa com ICS, os dados de grandes ensaios clínicos não mostram um aumento significativo do risco de eventos graves relacionados com a asma (hospitalizações, intubações, morte) em comparação com a ICS apenas.
A 28 semanas, ensaio americano controlado por placebo, comparando a segurança de outra LABA (salmeterol) com placebo, cada um adicionado à terapia habitual da asma, mostrou um aumento de mortes relacionadas com a asma em indivíduos que recebem salmeterol (13/13.176 em indivíduos tratados com salmeterol vs. 3/13.179 em indivíduos tratados com placebo; risco relativo: 4,37 ). O risco aumentado de morte relacionada com a asma é considerado um efeito de classe da LABA, incluindo vilanterol, um dos ingredientes activos de ANORO ELLIPTA.
Não foi realizado nenhum ensaio adequado para determinar se a taxa de morte relacionada com a asma está aumentada em sujeitos tratados com ANORO ELLIPTA.
Os dados disponíveis não sugerem um aumento do risco de morte com o uso de LABA em doentes com DPOC.
Deterioração de Doenças e Episódios Agudos
ANORO ELLIPTA não deve ser iniciado em doentes durante episódios de DPOC que se deterioram rapidamente ou que potencialmente põem em risco a vida. O ANORO ELLIPTA não foi estudado em indivíduos com DPOC em deterioração aguda. O início de ANORO ELLIPTA neste cenário não é apropriado.
ANORO ELLIPTA não deve ser utilizado para o alívio de sintomas agudos, ou seja, como terapia de resgate para o tratamento de episódios agudos de broncoespasmo. ANORO ELLIPTA não foi estudado para o alívio de sintomas agudos e doses extra não devem ser utilizadas para esse fim. Os sintomas agudos devem ser tratados com um beta2-agonista inalatório de curta duração.
Ao iniciar o tratamento com ANORO ELLIPTA, os pacientes que tenham tomado por via oral ou inalatório beta2-agonista de curta duração numa base regular (por exemplo, 4 vezes por dia) devem ser instruídos a interromper o uso regular destes medicamentos e a utilizá-los apenas para alívio sintomático dos sintomas respiratórios agudos. Ao prescrever ANORO ELLIPTA, o prestador de cuidados de saúde deve também prescrever um beta2-agonista de curta duração inalado e instruir o doente sobre a forma como deve ser utilizado. O aumento do uso de beta2-agonista inalatório de curta duração é um sinal de deterioração da doença para a qual é indicada uma pronta atenção médica.
COPD pode deteriorar-se agudamente durante um período de horas ou cronicamente durante vários dias ou mais. Se ANORO ELLIPTA já não controlar os sintomas de broncoconstrição; o beta2-agonista de curta duração inalado pelo paciente torna-se menos eficaz; ou o paciente necessita de mais beta2-agonista de curta duração do que o habitual, estes podem ser marcadores de deterioração da doença. Neste cenário, uma reavaliação do doente e do regime de tratamento da DPOC deve ser realizada de imediato.
p>Aumento da dose diária de ANORO ELLIPTA para além da dose recomendada não é apropriado nesta situação.
O uso excessivo de Anoro Ellipta e uso com outros beta2-Agonistas de longa duração
ANORO ELLIPTA não deve ser usado com mais frequência do que a recomendada, em doses mais elevadas do que a recomendada, ou em conjunto com outros medicamentos contendo LABA, uma vez que pode resultar numa overdose. Foram relatados efeitos cardiovasculares e fatalidades clinicamente significativos associados ao uso excessivo de medicamentos simpaticomiméticos inalados. Os doentes que utilizam ANORO ELLIPTA não devem utilizar outro medicamento que contenha uma LABA (por exemplo salmeterol, fumarato de formoterol, tartarato de arformoterol, indacaterol) por qualquer razão.
Interacções com inibidores de citocromo forte P450 3A4 (CYP3A4) (p. ex, ritonavir, claritromicina, conivaptan, indinavir, itraconazol, lopinavir, nefazodona, nelfinavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazol) porque pode ocorrer um aumento dos efeitos adversos cardiovasculares.
Broncoespasmo paradoxal
Como com outros medicamentos inalados, ANORO ELLIPTA pode produzir broncoespasmo paradoxal, que pode ser uma ameaça à vida. Se o broncoespasmo paradoxal ocorrer após a administração de ANORO ELLIPTA, deve ser tratado imediatamente com um broncodilatador inalatório de curta duração; ANORO ELLIPTA deve ser interrompido imediatamente; e deve ser instituída uma terapia alternativa.
Reacções de hipersensibilidade
Reacções de hipersensibilidade tais como anafilaxia, angioedema, erupção cutânea, e urticária podem ocorrer após a administração de ANORO ELLIPTA. Interromper ANORO ELLIPTA se tais reacções ocorrerem. Houve relatos de reacções anafiláticas em doentes com alergia grave à proteína do leite após inalação de outros medicamentos em pó contendo lactose; portanto, os doentes com alergia grave à proteína do leite não devem usar ANORO ELLIPTA .
Efeitos cardiovasculares
Vilanterol, como outros beta2-agonistas, podem produzir um efeito cardiovascular clinicamente significativo em alguns doentes, medido por aumentos na frequência de pulso, pressão arterial sistólica ou diastólica, ou sintomas . Se tais efeitos ocorrerem, ANORO ELLIPTA pode ter de ser descontinuado. Para além disso, foram relatados beta-agonistas para produzir alterações electrocardiográficas, tais como achatamento da onda T, prolongamento do intervalo QTc, e depressão do segmento ST, embora o significado clínico destes achados seja desconhecido. Foram relatadas mortes associadas ao uso excessivo de drogas simpaticomiméticas inaladas.
Por isso, ANORO ELLIPTA deve ser usado com cautela em doentes com cardiovasculardizantes, especialmente insuficiência coronária, arritmias cardíacas, e hipertensão.
Num ensaio de 52 semanas de indivíduos com DPOC, as taxas de exposição ajustadas para qualquer evento cardíaco adverso importante no tratamento, incluindo hemorragias e condições cerebrovasculares não fatais do sistema nervoso central, enfarte do miocárdio não fatal, enfarte agudo do miocárdio não fatal, e morte no tratamento devido a eventos cardiovasculares, foi 2.2 por 100 doentes-anos para furoato/umeclidínio/vilanterol de fluticasona 100 mcg/62,5 mcg/100 mcg (n = 4,151), 1,9 por 100 doentes-anos para furoato/vilanterol de fluticasona 100 mcg/25 mcg (n = 4,134), e 2,2 por 100 doentes-anos para ANORO ELLIPTA (n = 2,070). Adjudicados em mortes por tratamento devido a eventos cardiovasculares ocorreram em 20 de 4.151 doentes (0,54 por 100 doentes-ano) que receberam furoato de fluticasona/umeclidínio/vilanterol, 27 de 4.134 doentes (0,78 por 100 doentes-ano) que receberam furoato de fluticasona/vilanterol, e 16 de 2.070 doentes (0.94 por 100 doentes-ano) a receber ANORO ELLIPTA.
Condições de coexistência
ANORO ELLIPTA, como todos os medicamentos contendo aminas simpaticomiméticas, devem ser utilizados com precaução em doentes com distúrbios convulsivos ou tireotoxicose e naqueles que são excepcionalmente sensíveis às aminas simpaticomiméticas. As doses de beta2-adrenoceptor agonista albuterol, quando administradas por via intravenosa, têm sido relatadas para agravar a diabetes mellitus e cetoacidose pré-existente.
Piorização do glaucoma de ângulo estreito
ANORO ELLIPTA deve ser utilizado com precaução em doentes com glaucoma de ângulo estreito. Os prescritores e doentes devem também estar atentos aos sinais e sintomas de glaucoma agudo de ângulo estreito (por exemplo, dor ou desconforto ocular, visão desfocada, halos visuais ou imagens coloridas em associação com olhos vermelhos de congestão conjuntival e edema da córnea). Instrua os doentes a consultar imediatamente um prestador de cuidados de saúde se algum destes sinais ou sintomas se desenvolver.
Pioramento da retenção urinária
ANORO ELLIPTA deve ser usado com precaução em doentes com retenção urinária. Os prescritores e doentes devem estar atentos aos sinais e sintomas de retenção urinária (por exemplo, dificuldade em urinar, micção dolorosa), especialmente em doentes com hiperplasia prostática ou obstrução do pescoço da bexiga. Instrua os doentes a consultar imediatamente um prestador de cuidados de saúde se algum destes sinais ou sintomas se desenvolver.
Hipocalemia e Hiperglicemia
Medicamentos agonistas beta-adrenérgicos podem produzir hipocalemia significativa em alguns doentes, possivelmente através de manobras intracelulares, o que tem o potencial de produzir efeitos cardiovasculares adversos. A diminuição do potássio sérico é geralmente transitória, não necessitando de suplementação. Os medicamentos beta-agonistas podem produzir hiperglicemia transitória em alguns pacientes.
Em 4 ensaios clínicos de 6 meses de duração avaliando ANORO ELLIPTA em indivíduos com DPOC, não houve evidência de um efeito de tratamento sobre a glicose ou potássio no soro.
Informação de Aconselhamento a Pacientes
Aconselhar o doente a ler a rotulagem do doente aprovada pela FDA (PATIENT INFORMATION and Instructions for Use).
Serious Asthma-Related Events
ANORO ELLIPTA não está indicado para o tratamento da asma. Informar os doentes que a LABA, como o vilanterol (um dos ingredientes activos de ANORO ELLIPTA), quando utilizado sozinho (sem ICS) para a asma aumenta o risco de hospitalização relacionada com a asma ou morte por asma.
Não Para Sintomas Agudos
Informe os doentes que ANORO ELLIPTA não se destina a aliviar sintomas agudos de DPOC e não devem ser utilizadas doses extra para esse fim. Aconselhar os pacientes a tratar sintomas agudos com um beta2-agonista inalado de curta duração, como o albuterol. Fornecer tais medicamentos aos pacientes e instruí-los sobre a forma como devem ser utilizados.
Instruir os pacientes a procurarem atenção médica imediatamente se experimentarem alguma das seguintes situações:
- Diminuição da eficácia dos beta2-agonistas inalatórios de curta duração
- Need para mais inalações do que o habitual de beta2-agonistas inalatórios de curta duração
- Diminuição significativa da função pulmonar, tal como descrito pelo médico
Dizer aos pacientes que não devem interromper a terapia com ANORO ELLIPTA sem orientação do prestador de cuidados de saúde, uma vez que os sintomas podem repetir-se após a descontinuação.
Não utilizar beta2-Agonistas de longa duração adicionais
Instruir os pacientes a não utilizarem outros medicamentos contendo uma LABA. Os pacientes não devem utilizar mais do que a dose única diária recomendada de ANORO ELLIPTA.
Instruir os pacientes que têm tomado regularmente beta2-agonistas inalatórios de curta duração a descontinuar a utilização regular destes produtos e a utilizá-los apenas para o alívio sintomático de sintomas agudos.
Broncoespasmo paradoxal
Como com outros medicamentos inalados, ANORO ELLIPTA pode causar broncoespasmo paradoxal. Se ocorrer broncoespasmo paradoxal, instruir os doentes a descontinuar ANORO ELLIPTA e contactar imediatamente o seu prestador de cuidados de saúde.
Riscos associados à terapia beta-agonista
Informar os doentes de efeitos adversos associados aos beta2-agonistas, tais como palpitações, dores no peito, ritmo cardíaco acelerado, tremor, ou nervosismo.
P>Piorização do glaucoma de ângulo estreito
Instruir os pacientes a estarem alerta para sinais e sintomas de glaucoma agudo de ângulo estreito (por exemplo, dor ou desconforto ocular, visão desfocada, halos visuais ou imagens coloridas em associação com olhos vermelhos de congestão conjuntival e edema da córnea). Instrua os pacientes a consultar imediatamente um prestador de cuidados de saúde se algum destes sinais ou sintomas se desenvolver.
Pior Retenção urinária
Instruir os pacientes a estarem alerta para sinais e sintomas de retenção urinária (por exemplo, dificuldade em urinar, micção dolorosa). Instrua os pacientes a consultar imediatamente um prestador de cuidados de saúde se algum destes sinais ou sintomas se desenvolver.
As marcas registadas pertencem ao grupo de empresas GSK ou estão licenciadas para o efeito. ANORO ELLIPTA foi desenvolvido em colaboração com a Innoviva.
Toxicologia não clínica
Carcinogénese, Mutagénese, Imparidade da Fertilidade
Anoro Ellipta
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade, mutagenicidade, ou de comprometimento da fertilidade com ANORO ELLIPTA; no entanto, estão disponíveis estudos para os componentes individuais, umeclidínio e vilanterol, como descrito abaixo.
Umeclidínio
Umeclidínio não produziu aumentos relacionados com o tratamento na incidência de tumores em estudos de inalação de 2 anos em ratos e ratos em doses inalatórias até 137 e 295/200 mcg/kg/dia (masculino/feminino), respectivamente (aproximadamente 20 e 25/20 vezes o MRHDID em adultos numa base AUC, respectivamente).
Umeclidínio testado negativo nos seguintes ensaios de genotoxicidade: o ensaio in vitro de Ames, o ensaio in vitro de linfoma de rato, e o ensaio in vivo de micronúcleo de medula óssea de rato.
Não foi observada qualquer evidência de comprometimento da fertilidade em ratos machos e fêmeas em doses subcutâneas até 180 mcg/kg/dia e em doses inalatórias até 294 mcg/kg/dia, respectivamente (aproximadamente 100 e 50 vezes, respectivamente, o MRHDID em adultos numa base AUC).
Vilanterol
Num estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, o vilanterol causou um aumento estatisticamente significativo dos adenomas tubulo-estromais ovarianos em fêmeas numa dose inalatória de 29.500 mcg/kg/dia (aproximadamente 7.800 vezes o MRHDID em adultos numa base AUC). Não foi observado qualquer aumento de tumores a uma dose inalatória de 615 mcg/kg/dia (aproximadamente 210 vezes o MRHDID em adultos com base na AUC).
Num estudo de 2 anos de carcinogenicidade em ratos, o vilanterol causou aumentos estatisticamente significativos nos leiomiomas mesovarianos nas fêmeas e encurtamento da latência dos tumores pituitários em doses de inalação superiores ou iguais a 84,4 mcg/kg/dia (superior ou igual a aproximadamente 20 vezes a MRHDID em adultos à base de AUC). Não foram observados tumores a uma dose inalatória de 10,5 mcg/kg/dia (aproximadamente equivalente ao MRHDID em adultos numa base AUC).
Estes achados tumorais em roedores são semelhantes aos relatados anteriormente para outros medicamentos agonistas beta-adrenérgicos. A relevância destes resultados para o uso humano é desconhecida.
Vilanterol testado negativo nos seguintes ensaios de genotoxicidade: ensaio in vitro de Ames, ensaio in vivo de micronúcleo de medula óssea de rato, ensaio in vivo de síntese não programada de ADN de rato (UDS), e ensaio in vitro de embrião de hamster sírio (SHE). Vilanterol testou equívoco no ensaio in vitro de linfoma de rato.
Não foi observada nenhuma evidência de comprometimento da fertilidade em ratos machos e fêmeas em doses inaladas de vilanterol até 31.500 e 37.100 mcg/kg/dia, respectivamente (ambos aproximadamente 5.490 vezes o MRHDID baseado na AUC).
Utilizar em populações específicas
Pregnância
Resumo do risco
Não há dados suficientes sobre o uso de ANORO ELLIPTA ou dos seus componentes individuais, umeclidínio e vilanterol, em mulheres grávidas para informar um risco associado a drogas. (Ver Considerações clínicas.) Em estudos de reprodução animal, o umeclidínio administrado por inalação ou subcutânea a ratos e coelhos prenhes não foi associado a efeitos adversos no desenvolvimento embrionário em exposições aproximadamente 50 e 200 vezes, respectivamente, a exposição humana na dose máxima diária inalada humana recomendada (MRHDID). Vilanterol administrado por inalação a ratos e coelhos grávidos não produziu anomalias estruturais fetais em exposições aproximadamente 70 vezes a MRHDID. (Ver Dados.)
O risco estimado de grandes defeitos de nascença e aborto para as populações indicadas é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de grandes defeitos de nascença e aborto em gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente.
Considerações clínicas
Labor e parto
Não há estudos humanos que avaliem os efeitos de ANORO ELLIPTA, umeclidínio, ou vilanterol durante o parto e parto. Devido ao potencial de interferência beta-agonista com a contratilidade uterina, o uso de ANORO ELLIPTA durante o parto deve ser restringido aos pacientes em que os benefícios superam claramente os riscos.
Dados
Dados anímicos
A combinação de umeclidínio e vilanterol não foi estudada em animais grávidos. Foram realizados estudos em animais grávidas com umeclidínio e vilanterol individualmente.
Umeclidínio
Em estudos separados do desenvolvimento embrionário, ratos e coelhos grávidos receberam umeclidínio durante o período de organogénese em doses até aproximadamente 50 e 200 vezes o MRHDID, respectivamente (numa base AUC em doses de inalação materna até 278 mcg/kg/dia em ratos e em doses subcutâneas maternas até 180 mcg/kg/dia em coelhos). Não foram observadas provas de efeitos teratogénicos em nenhuma das espécies.
Num estudo de desenvolvimento perinatal e pós-natal em ratos, as mães receberam umeclidínio durante os períodos de gestação tardia e lactação, sem provas de efeitos no desenvolvimento da descendência em doses até aproximadamente 26 vezes a MRHDID (numa base AUC em doses subcutâneas maternas até 60 mcg/kg/dia).
Vilanterol
Em estudos separados do desenvolvimento embrionário, ratos e coelhos grávidos receberam vilanterol durante o período de organogénese em doses até aproximadamente 13,000 e 450 vezes, respectivamente, o MRHDID (numa base mcg/m2 em doses de inalação materna até 33.700 mcg/kg/dia em ratos e numa base AUC em doses inalatórias maternas até 5.740 mcg/kg/dia em coelhos). Não foram observadas quaisquer evidências de anomalias estruturais em qualquer dose em ratos ou em coelhos até aproximadamente 70 vezes a MRHDID (numa base AUC em doses maternas até 591 mcg/kg/dia em coelhos). No entanto, foram observadas variações do esqueleto fetal em coelhos em aproximadamente 450 vezes a MRHDID (numa base AUC em doses maternas inaladas ou subcutâneas de 5,740 ou 300 mcg/kg/dia, respectivamente). As variações esqueléticas incluíram diminuição ou ausência de ossificação no centro vertebral cervical e metacarpos.
Num estudo de desenvolvimento perinatal e pós-natal em ratos, as mães receberam vilanterol durante a gestação tardia e os períodos de lactação em doses até aproximadamente 3.900 vezes a MRHDID (numa base mcg/m2 em doses orais maternas até 10.000 mcg/kg/dia). Não foram observadas provas de efeitos no desenvolvimento da descendência.
Lactação
Resumo do risco
Não há informação disponível sobre a presença de umeclidínio ou vilanterol no leite humano, os efeitos na criança amamentada, ou os efeitos na produção de leite. O umeclidínio foi detectado no plasma de descendentes de ratos lactantes tratados com umeclidínio, sugerindo a sua presença no leite materno. (Ver Dados.) Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de ANORO ELLIPTA e quaisquer potenciais efeitos adversos sobre a criança amamentada com umeclidínio ou vilanterol ou do estado materno subjacente.
Data
A administração subcutânea de umeclidínio a ratos lactantes em ≥60 mcg/kg/dia resultou num nível quantificável de umeclidínio em 2 de 54 cachorros, o que pode indicar a transferência de umeclidínio no leite.
O uso pediátrico
ANORO ELLIPTA não é indicado para utilização em crianças. A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso Geriátrico
Com base nos dados disponíveis, não é necessário nenhum ajuste da dosagem de ANORO ELLIPTA em pacientes geriátricos, mas não se pode excluir uma maior sensibilidade em alguns indivíduos mais velhos.
Os ensaios clínicos de ANORO ELLIPTA para COPD incluíram 2.143 indivíduos com 65 anos ou mais e 478 indivíduos com 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças globais de segurança ou eficácia entre estes sujeitos e os sujeitos mais jovens, e outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre os sujeitos mais velhos e os mais jovens.
Imparidade hepática
Patientes com deficiência hepática moderada (escore Child-Pugh de 7-9) não mostraram aumentos relevantes em Cmax ou AUC, nem a ligação proteica diferiu entre sujeitos com deficiência hepática moderada e os seus controlos saudáveis. Estudos em indivíduos com incapacidade hepática grave não foram realizados .
Imparidade renal
Não houve aumentos significativos na exposição a umeclidínio ou vilanterol em indivíduos com incapacidade renal grave (CrCl <30 mL/min) em comparação com indivíduos saudáveis. Não é necessário ajuste da dose em doentes com insuficiência renal .