FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de acção
Ticagrelor e o seu principal metabolito interagem reversivelmente com o plaquetário P2Y ADP-receptor para prevenir a transdução do sinal e a activação do plaquetário. Ticagrelor e o seu metabolito activo são aproximadamente equipotentes.
Farmacodinâmica
A inibição da agregação plaquetária (IPA) por ticagrelor e clopidogrel foi comparada num estudo de 6 semanas que examinou os efeitos da inibição plaquetária aguda e crónica em resposta a 20 μM ADP como agonista da agregação plaquetária.
O início do IPA foi avaliado no Dia 1 do estudo após doses de carga de 180 mg de ticagrelor ou 600 mg de clopidogrel. Como mostrado na Figura 4, o IPA foi mais elevado no grupo do ticagrelor em todos os pontos do tempo. O efeito IPA máximo do ticagrelor foi atingido em cerca de 2 horas, e foi mantido durante pelo menos 8 horas.
A compensação do IPA foi examinada após 6 semanas no ticagrelor 90 mg duas vezes por dia ou clopidogrel 75 mg diariamente, novamente em resposta a 20 μM ADP.
Como mostrado na Figura 5, a média IPA máxima após a última dose de ticagrelor foi de 88% e 62% para o clopidogrel. A inserção na Figura 5 mostra que após 24 horas, o IPA no grupo do ticagrelor (58%) era semelhante ao IPA no grupo do clopidogrelor (52%), indicando que os pacientes que falham uma dose de ticagrelor ainda manteriam o IPA semelhante ao IPA através do IPA dos pacientes tratados com clopidogrel. Após 5 dias, o IPA no grupo do ticagrelor era semelhante ao IPA no grupo do placebo. Não se sabe como é que o risco de hemorragia ou de trombose com o IPA, quer para o ticagrelor quer para o clopidogrelor.
Figure 4 : Inibição média da agregação plaquetária (±SE) após doses orais únicas de placebo, 180 mg de ticagrelor ou 600 mg de clopidogrel
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Figure 5 : Inibição média da agregação plaquetária (IPA) após 6 semanas em placebo, ticagrelor 90 mg duas vezes ao dia, ou clopidogrel 75 mg diariamente
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Transição do clopidogrel para o BRILINTA resultou num aumento absoluto do IPA de 26.4% e do BRILINTA para o clopidogrel resultou num decréscimo absoluto do IPA de 24,5%. Os doentes podem transitar de clopidogrel para BRILINTA sem interrupção do efeito antiplaquetário .
Farmacocinética
Ticagrelor demonstra farmacocinética proporcional à dose, que são semelhantes em doentes e voluntários saudáveis.
Absorção
BRILINTA pode ser tomado com ou sem alimentos. A absorção do ticagrelor ocorre com um tmax médio de 1,5 h (intervalo de 1,0â “4,0). A formação do principal metabolito circulante AR-C124910XX (activo) de ticagrelor ocorre com um tmax médio de 2,5 h (intervalo 1,5-5,0).
A biodisponibilidade média absoluta do ticagrelor é de cerca de 36% (intervalo 30%-42%). A ingestão de uma refeição rica em gordura não teve qualquer efeito sobre o Cmax de ticagrelor, mas resultou num aumento de 21% da CUA. O Cmax do seu principal metabolito foi diminuído em 22% sem qualquer alteração na CUA.
BRILINTA como comprimidos esmagados misturados em água, administrados oralmente ou administrados através de uma sonda nasogástrica no estômago, é bioequivalente aos comprimidos inteiros (AUC e Cmax dentro de 80-125% para o ticagrelor e AR-C124910XX) com um tmax médio de 1,0 hora (intervalo 1,0 â” 4,0) para o ticagrelor e 2,0 horas (intervalo 1.0 â?” 8,0) para AR-C124910XX.
Distribuição
O volume estável de distribuição do ticagrelor é de 88 L. Ticagrelor e o metabolito activo está extensivamente ligado às proteínas do plasma humano (>99%).
Metabolismo
CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo do ticagrelor e pela formação do seu principal metabolito activo. O ticagrelor e o seu principal metabolito activo são substratos fracos de P-glicoproteína e inibidores. A exposição sistémica ao metabolito activo é aproximadamente 30-40% da exposição do ticagrelor.
Excreção
A principal via de eliminação do ticagrelor é o metabolismo hepático. Quando se administra o ticagrelor radiomarcado, a recuperação média da radioactividade é de aproximadamente 84% (58% nas fezes, 26% na urina). As recuperações do ticagrelor e do metabolito activo na urina foram ambas inferiores a 1% da dose. A via primária de eliminação do principal metabolito do ticagrelor é, muito provavelmente, a secreção biliar. A média t é aproximadamente 7 horas para o ticagrelor e 9 horas para o metabolito activo.
Populações específicas
Os efeitos da idade, sexo, etnia, insuficiência renal e ligeira insuficiência hepática na farmacocinética do ticagrelor são apresentados na Figura 6. Os efeitos são modestos e não requerem ajuste de dose.
Patientes com doença renal em fase terminal em hemodiálise
Em doentes com doença renal em fase terminal em hemodiálise AUC e Cmax de BRILINTA 90 mg administrados num dia sem diálise foram 38% e 51% mais elevados, respectivamente, em comparação com indivíduos com função renal normal. Um aumento semelhante na exposição foi observado quando o BRILINTA foi administrado imediatamente antes da diálise mostrando que o BRILINTA não é dialisável. A exposição do metabolito activo aumentou em menor grau. O efeito IPA do BRILINTA foi independente da diálise em doentes com doença renal em fase terminal e semelhante a adultos saudáveis com função renal normal.
Figure 6 : Impacto de factores intrínsecos na farmacocinética do ticagrelor
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Impacto de factores intrínsecos na farmacocinética do ticagrelor – Ilustraçãobr>Efeitos de outras drogas no BRILINTA
CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo do ticagrelor e pela formação do seu principal metabolito activo. Os efeitos de outros medicamentos sobre a farmacocinética do ticagrelor são apresentados na Figura 7 como alteração relativa ao ticagrelor dada isoladamente (teste/referência). Os fortes inibidores de CYP3A (por exemplo, cetoconazol, itraconazol e claritromicina) aumentam substancialmente a exposição ao ticagrelor. Os inibidores moderados de CYP3A têm efeitos menores (p. ex., diltiazem). Os indutores de CYP3A (por exemplo, rifampicina) reduzem substancialmente os níveis sanguíneos de ticagrelor. Os inibidores de P-gp (por exemplo, ciclosporina) aumentam a exposição ao ticagrelor.
Co-administração de 5 mg de morfina intravenosa com 180 mg de dose de carga de ticagrelor diminuiu a exposição média observada ao ticagrelor em até 25% em adultos saudáveis e até 36% em doentes com SCA submetidos a ICP. O Tmax foi adiado por 1-2 horas. A exposição do metabolito activo diminuiu de forma semelhante. A co-administração de morfina não atrasou nem diminuiu a inibição das plaquetas em adultos saudáveis. A agregação plaquetária média foi maior até 3 horas após a dose de carga em pacientes com SCA co-administrada com morfina.
Co-administração de fentanil intravenoso com 180 mg de dose de carga de ticagrelor em pacientes com SCA submetidos a ICP resultou em efeitos semelhantes na exposição ao ticagrelor e na inibição das plaquetas.
Figure 7 : Efeito dos medicamentos co-administrados na farmacocinética do ticagrelor
Efeito dos medicamentos co-administrados na farmacocinética do ticagrelor – Ilustraçãobr>Efeitos do BRILINTA sobre outras drogas
Estudos de metabolismo in vitro demonstram que o ticagrelor e o seu principal metabolito activo são fracos inibidores do CYP3A4, potenciais activadores do CYP3A5 e inibidores do transportador de P-gp. Foi demonstrado que o Ticagrelor e o AR-C124910XX não têm qualquer efeito inibidor sobre a actividade humana de CYP1A2, CYP2C19, e CYP2E1. Para efeitos específicos in vivo sobre a farmacocinética da sinvastatina, atorvastatina, etinilestradiol, levonorgesterol, tolbutamida, digoxina e ciclosporina, ver figura 8.
Figure 8 : Impacto do BRILINTA na farmacocinética dos medicamentos co-administrados
Impacto do BRILINTA na farmacocinética dos co-administradosdrogas administradas – Ilustração/p>br>>Farmacogenética
Numa coorte de subestudo genético de PLATO, a taxa de eventos do CV trombótico no braço BRILINTA não dependia da perda do estado funcional do CYP2C19.
Estudos Clínicos
Sindromes Coronarianas Agudas e Prevenção Secundária Após Infarto do Miocárdio
PLATO
PLATO (NCT00391872) foi um estudo duplo-cego randomizado comparando o BRILINTA (N=9333) com o clopidogrel (N=9291), ambos dados em combinação com aspirina e outra terapia padrão, em pacientes com síndromes coronárias agudas (SCA), que apresentaram no prazo de 24 horas após o início do episódio mais recente de dor ou sintomas no peito. O estudo “10 endpoint primário” foi o composto da primeira ocorrência de morte cardiovascular, IM não fatal (excluindo a IM silenciosa), ou AVC não fatal.
p>As pacientes que já tinham sido tratadas com clopidogrel podiam ser inscritas e aleatorizadas para qualquer um dos tratamentos de estudo. Foram excluídos os doentes com hemorragia intracraniana prévia, hemorragia gastrointestinal nos últimos 6 meses, ou com diátese hemorrágica conhecida ou distúrbio de coagulação. Os doentes que tomaram anticoagulantes foram excluídos da participação e os doentes que desenvolveram uma indicação de anticoagulação durante o ensaio foram descontinuados do medicamento em estudo. Os pacientes podiam ser incluídos quer houvesse intenção de gerir o ACS medicamente ou invasivamente, mas a randomização dos pacientes não foi estratificada por esta intenção.
Todos os pacientes randomizados para BRILINTA receberam uma dose de carga de 180 mg seguida de uma dose de manutenção de 90 mg duas vezes por dia. Os pacientes no braço do clopidogrel eram tratados com uma dose inicial de carga de clopidogrel 300 mg, se a terapia de clopidogrel ainda não tivesse sido administrada. Os doentes submetidos a ICP podiam receber 300 mg adicionais de clopidogrel, a critério do investigador. Foi recomendada uma dose de manutenção diária de aspirina 75-100 mg, mas foram permitidas doses de manutenção mais elevadas de aspirina de acordo com o julgamento local. Os pacientes foram tratados durante pelo menos 6 meses e até 12 meses.
PLATO os pacientes eram predominantemente homens (72%) e caucasianos (92%). Cerca de 43% dos pacientes eram >65 anos e 15% eram >75 anos. A exposição mediana ao medicamento em estudo foi de 276 dias. Cerca de metade dos pacientes receberam clopidogrel pré-estudo e cerca de 99% dos pacientes receberam aspirina em algum momento durante a PLATO. Cerca de 35% dos pacientes receberam uma estatina na linha de base e 93% receberam uma estatina em algum momento durante PLATO.
Tabela 7 mostra os resultados do estudo para o parâmetro composto primário e a contribuição de cada componente para o parâmetro primário. São mostradas análises separadas dos parâmetros secundários para a ocorrência global de morte por CV, IM, e AVC e mortalidade global.
Tabela 7 : Pacientes com eventos de resultado (PLATO)
| BRILINTA* N=9333 |
Clopidogrel N=9291 |
Hazard Ratio (95% CI) | p-valor | |
| Eventos / 1000 anos de paciente | Eventos / 1000 anos de paciente | |||
| Composto de morte do CV, MI, ou curso | 111 | 131 | 0.84 (0.77. 0.92) | 0.0003 |
| 32 | 43 | 0.74 | ||
| 64 | 76 | 0.84 | >>/td> | |
| Curso não-fatal | 15 | 12 | 1.24 | |
| 0.0013 | ||||
| MI‡ | 65 | 76 | 0.84 (0.75.0.95) | 0.0045 |
| Stroke‡ | 16 | 14 | 1.17(0.91. 1.52) | 0.22 |
| 65 | 0.78 (0.69.0.89) | 0.0003 | ||
A curva Kaplan-Meier (Figura 9) mostra o tempo para a primeira ocorrência do desfecho composto primário de morte CV, IM não fatal ou AVC não fatal no estudo global.
Figure 9 : Tempo para a primeira ocorrência de morte CV, IM, ou AVC (PLATO)
>p>
br>As curvas separam-se em 30 dias e continuam a divergir durante o período de tratamento de 12 meses (RRR 16%).
entre 11.289 pacientes com ICP que receberam qualquer stent durante a PLATO, houve um risco mais baixo de trombose de stent (1,3% para julgados “definitivos”) do que com clopidogrel (1,9%) (HR 0,67, 95% CI 0,50-0,91; p=0,009). Os resultados foram semelhantes para endopróteses com eluição de drogas e stents metálicos nus.
Uma vasta gama de medicamentos demográficos, medicamentos de base concorrentes, e outras diferenças de tratamento foram examinadas quanto à sua influência nos resultados. Alguns destes são mostrados na Figura 10. Tais análises devem ser interpretadas com cautela, uma vez que as diferenças podem reflectir o jogo do acaso entre um grande número de análises. A maioria das análises mostra efeitos consistentes com os resultados globais, mas existem duas excepções: uma descoberta de heterogeneidade por região e uma forte influência da dose de manutenção da aspirina. Estas são consideradas mais abaixo.
A maioria das características mostradas são características de base, mas algumas reflectem determinações pós-randomização (por exemplo dose de manutenção da aspirina, utilização de PCI).
Figure 10 : Análises de subgrupo de (PLATO)
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Análises de subgrupo de (PLATO) – Ilustraçãobr>Nota: A figura acima apresenta efeitos em vários subgrupos, a maioria dos quais são características de base e a maioria dos quais foram pré-especificados. Os limites de confiança de 95% que são apresentados não têm em conta quantas comparações foram feitas, nem reflectem o efeito de um determinado factor após ajustamento para todos os outros factores. A aparente homogeneidade ou heterogeneidade entre grupos não deve ser sobre-interpretada.
Diferenças regionais
Resultados no resto do mundo em comparação com os efeitos na América do Norte (EUA e Canadá) mostram um efeito menor na América do Norte, numericamente inferior ao controlo e impulsionado pelo subconjunto dos EUA. O teste estatístico para a comparação EUA/não EUA é estatisticamente significativo (p=0,009), e a mesma tendência está presente tanto para a morte por CV como para o IA não-fatal. Os resultados individuais e valores nominais de p, como todas as análises do subconjunto, necessitam de uma interpretação cautelosa, e podem representar resultados fortuitos. A consistência das diferenças tanto na mortalidade CV como nos componentes não fatais da IM, contudo, apoia a possibilidade de que a descoberta seja fiável.
Uma grande variedade de diferenças de linha de base e de procedimentos entre os EUA e os não EUA (incluindo gestão médica invasiva prevista vs. gestão médica planeada, uso de inibidores GPIIb/IIIa, uso de eluição de fármacos vs. stents de metal nulo) foram examinados para ver se podiam explicar as diferenças regionais, mas com uma excepção, dose de manutenção de aspirina, estas diferenças não pareciam conduzir a diferenças nos resultados.
Dose de aspirina
O protocolo PLATO deixou ao investigador a escolha da dose de manutenção de aspirina e os padrões de utilização foram diferentes nos EUA de locais fora dos EUA. Cerca de 8% dos investigadores não americanos administraram doses de aspirina acima de 100 mg, e cerca de 2% das doses administradas acima de 300 mg. Nos EUA, 57% dos doentes receberam doses acima de 100 mg e 54% receberam doses acima de 300 mg. Os resultados globais favoreceram a BRILINTA quando utilizada com baixas doses de manutenção (≤100 mg) de aspirina, e os resultados analisados por dose de aspirina foram semelhantes nos EUA e noutros locais. A figura 10 mostra os resultados globais por dose mediana de aspirina. A figura 11 mostra resultados por região e dose.
Figure 11 : CV morte, MI, AVC por dose de aspirina de manutenção nos EUA e fora dos EUA (PLATO)
>br>Como qualquer análise não planeada de subconjunto, especialmente quando a característica não é uma verdadeira característica de base (mas pode ser determinada pela prática habitual do investigador), as análises acima referidas devem ser tratadas com cautela. É notável, contudo, que a dose de aspirina prevê resultados em ambas as regiões com um padrão semelhante, e que o padrão é semelhante para os dois principais componentes do desfecho primário, morte por CV e MI não fatal.
Embora seja necessário tratar tais resultados com cautela, parece haver boas razões para restringir a dose de manutenção da aspirina que acompanha o ticagrelor a 100 mg. Doses mais elevadas não têm um benefício estabelecido no cenário ACS, e há uma forte sugestão de que o uso de tais doses reduz a eficácia do BRILINTA.
PEGASUS
O estudo PEGASUS TIMI-54 (NCT01225562) foi um estudo de 21.162 pacientes, aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, em grupo paralelo. Duas doses de Ticagrelor, 90 mg duas vezes por dia ou 60 mg duas vezes por dia, co-administradas com 75-150 mg de aspirina, foram comparadas à terapia com aspirina apenas em doentes com histórico de IM. O ponto final primário foi o composto da primeira ocorrência de morte por CV, IM não fatal e AVC não fatal. A morte por CV e a mortalidade por todas as causas foram avaliadas como desfechos secundários.
As doentes eram elegíveis para participar se tivessem ≥50 anos de idade, com historial de IM 1 a 3 anos antes da aleatorização, e tivessem pelo menos um dos seguintes factores de risco para eventos cardiovasculares trombóticos: idade ≥65 anos, diabetes mellitus a requerer medicação, pelo menos uma outra IM anterior, evidência de doença coronária multiarterial, ou depuração de creatinina <60 mL/min. Os doentes poderiam ser aleatorizados independentemente da sua terapia prévia de bloqueio do receptor ADP ou de um lapso na terapia. Foram excluídos os doentes que exigiam ou que se esperava que exigissem diálise renal durante o estudo. Foram excluídos os doentes com qualquer hemorragia intracraniana anterior, hemorragia gastrointestinal nos últimos 6 meses, ou com diátese hemorrágica conhecida ou distúrbio de coagulação. Â Os doentes que tomaram anticoagulantes foram excluídos da participação e os doentes que desenvolveram uma indicação de anticoagulação durante o ensaio foram descontinuados do medicamento em estudo. Foi incluído um pequeno número de pacientes com antecedentes de AVC. Com base em informações externas ao PEGASUS, 102 pacientes com antecedentes de AVC (90 dos quais receberam o fármaco em estudo) foram interrompidos precocemente e nenhum outro paciente foi inscrito.
Os doentes foram tratados durante pelo menos 12 meses e até 48 meses com um tempo médio de seguimento de 33 meses.
Os doentes eram predominantemente do sexo masculino (76%), caucasianos (87%) com uma idade média de 65 anos, e 99,8% dos doentes receberam terapia com aspirina prévia. Ver Quadro 8 para as principais características de base.
Tabela 8 : Características de base (PEGASUS)
| Demográfico | % Pacientes | <65 anos | 45% |
| 32% | |
| Multivessel doença | 59% |
| História de > 1 MI | 17% |
| Crônica nãoend stage renal disease | 19% |
| 80% | |
| Terapia com inibidores de plaquetas P2Y12-prior | 89% |
| 94% |
O Kaplan-A curva de Meier (Figura 12) mostra o tempo para a primeira ocorrência do ponto final composto primário da morte do CV, IM não fatal ou AVC não fatal.
Figure 12 : Hora da Primeira Ocorrência de MI ou AVC (PEGASUS)
Tempo da Primeira Ocorrência de MI ou AVC (PEGASUS) Tempo da Primeira Ocorrência de MI ou AVC (PEGASUS)> MI ou Stroke (PEGASUS) – Ilustraçãobr>Ti = Ticagrelor BID, CI = Intervalo de confiança; HR = Relação de perigo; KM = Kaplan-Meier; N = Número de pacientes.
Bem os regimes de 60 mg e 90 mg da BRILINTA em combinação com a aspirina eram superiores à aspirina apenas na redução da incidência de morte por CV, MI ou AVC. As reduções do risco absoluto para BRILINTA mais aspirina vs. apenas aspirina foram de 1,27% e 1,19% para os regimes de 60 e 90 mg, respectivamente. Embora os perfis de eficácia dos dois regimes fossem semelhantes, a dose mais baixa tinha menores riscos de hemorragia e dispneia.
Table 9 mostra os resultados para o regime 60 mg mais aspirina vs. aspirina sozinha.
Tabela 9 : Incidências do desfecho composto primário, componentes do desfecho composto primário, e pontos finais secundários (PEGASUS)
| BRILINTA* N=7045 |
HR (95% CI) | p-valor | ||
| Eventos / 1000 anos de paciente | Eventos / 1000 anos de paciente | |||
| Tempo da morte do primeiro CV, MI, ou stroke† | 26 | 31 | 0.84 (0.74. 0.95) |
0.0043 |
| CV Deathठ| 9 | 11 | 0.83 (0,68. 1,01) |
|
| Enfarte do miocárdio§ | 15 | 18 | 0.84 (0.72. 0.98) |
|
| Stroke§ | 5 | 7 | 0.75 (0.57.0.98) |
|
| tudo-causa mortality‡ | 16 | 18 | 0,89 (0,76. 1.04) |
|
em PEGASUS, a redução do risco relativo (RRR) para o parâmetro composto de 1 a 360 dias (17% RRR) e de 361 dias e seguintes (16% RRR) foram semelhantes.
O efeito do tratamento BRILINTA 60 mg sobre a aspirina pareceu semelhante na maioria dos subgrupos pré-definidos, ver Figura 13.
Figure 13 : Análises de subgrupo de ticagrelor 60 mg (PEGASUS)
>p>>
Análises de subgrupo de ticagrelor 60 mg (PEGASUS) – Ilustraçãobr>Nota: A figura acima apresenta efeitos em vários subgrupos, todos eles características de base e a maioria dos quais foram pré-especificados. Os limites de confiança de 95% que são apresentados não têm em conta quantas comparações foram feitas, nem reflectem o efeito de um determinado factor após ajustamento para todos os outros factores. A aparente homogeneidade ou heterogeneidade entre grupos não deve ser sobre-interpretada.
Doença das artérias coronárias mas sem AVC prévio ou enfarte do miocárdio
THEMIS
O estudo THEMIS (NCT01991795) foi um grupo duplo cego, paralelo, estudo no qual 19,220 pacientes com CAD e Diabetes Mellitus Tipo 2 (T2DM) mas nenhum historial de MI ou AVC foi randomizado para duas vezes por dia BRILINTA ou placebo, sobre um fundo de 75-150 mg de aspirina. O ponto final primário foi o composto da primeira ocorrência de morte por CV, IM, e AVC. A morte por CV, IM, acidente vascular cerebral isquémico, e morte por todas as causas foram avaliados como desfechos secundários.
As doentes eram elegíveis para participar se tivessem ≥ 50 anos de idade com DAC, definido como história de ICP ou CRM, ou evidência angiográfica de ≥ 50% de estenose lúmen de pelo menos 1 artéria coronária e T2DM tratada durante pelo menos 6 meses com medicação que diminua o glucose-baixo. Foram excluídos os doentes com hemorragia intracerebral prévia, hemorragia gastrointestinal nos últimos 6 meses, diátese hemorrágica conhecida, e distúrbio de coagulação. Os doentes que tomavam anticoagulantes ou antagonistas do receptor ADP foram excluídos da participação, e os doentes que desenvolveram uma indicação para esses medicamentos durante o ensaio foram descontinuados do medicamento em estudo.
As doentes foram tratadas por uma mediana de 33 meses e até 58 meses.
As doentes eram predominantemente do sexo masculino (69%) com uma idade média de 66 anos. Na linha de base, 80% tinham um historial de revascularização arterial coronária; 58% tinham sido submetidos a ICP, 29% tinham sido submetidos a uma RM e 7% tinham sido submetidos a ambos. A proporção de pacientes estudados nos EUA foi de 12%. Os pacientes que participaram nestes estudos tinham estabelecido DAC e outros factores de risco que os colocavam em maior risco cardiovascular; ver Quadro 10.
Tabela 10 : Factores de risco de base (THEMIS)
| Factor de risco | % Pacientes |
| Diabetes Mellitus tipo 2 | 100% |
| Hypertension | 92% |
| Dislipidemia | |
| 62% | |
| Obesidade | 43% |
| Falha do coração | |
| 9% |
BRILINTA foi superior ao placebo na redução da incidência de morte por CV, MI, ou AVC. O efeito sobre o ponto final composto foi impulsionado pelos componentes individuais MI e curso; ver Tabela 11.
Tabela 11 : Ponto final composto primário, componentes do ponto final primário, e pontos finais secundários (THEMIS)
| HR (95% CI) | p-valor | |||
| Eventos / 1000 anos de paciente | Eventos / 1000 anos de paciente | |||
| Tempo da morte do primeiro CV, MI, ou curso* | 24 | 27 | 0.90 (0.81.0.99) | 0.04 |
| CV death† | 12 | 11 | 1.02 (0.88. 1.18) | |
| 9 | 11 | 0.84 (0.71.0.98) | >/td> | Stroke† | 6 | 7 | 0.82 (0,67. 0,99) |
| morte CV | 12 | 11 | 1.02 (0,88. 1,18) | |
| Infarto do miocárdio | 9 | 11 | 0,84 (0,71.0.98) | |
| Ischemic stroke | 5 | 6 | 0,80 (0,64. 0,99) | |
| Morte por todas as causas | 18 | 19 | 0.98 (0,87. 1,10) | |
A curva Kaplan-Meier (Figura 14) mostra o tempo para a primeira ocorrência do desfecho primário composto de morte do CV, IM, ou AVC.
Figure 14 : Time to First Occurrence of CV death, MI or Stroke (THEMIS)
>p>
Time to First Occurrence of CV death, MIor Stroke (THEMIS) – Ilustração>br>T = Ticagrelor; P = Placebo; N = Número de pacientes.
O efeito de tratamento do BRILINTA apareceu semelhante nos subgrupos de pacientes, ver Figura 15.
Figure 15 : Análises de subgrupo de ticagrelor (THEMIS)
p>>
Análises de subgrupo de ticagrelor (THEMIS) – Ilustraçãobr>Nota: A figura acima apresenta efeitos em vários subgrupos, sendo todos eles características de base. Os limites de confiança de 95% que são apresentados não têm em conta quantas comparações foram feitas, nem reflectem o efeito de um determinado factor após ajustamento para todos os outros factores. A aparente homogeneidade ou heterogeneidade entre grupos não deve ser sobre-interpretada.