Ciclofosfamida, também chamada Cytoxan, é classificada como um “agente citotóxico”, porque tem um efeito tóxico em muitos tipos de células (“boas” células, bem como “más”). A ciclofosfamida é um dos vários medicamentos desenvolvidos pela primeira vez como medicamento de quimioterapia (um medicamento utilizado no tratamento do cancro). Foi descoberto que – para além da sua utilidade no cancro – a ciclofosfamida também tem uma capacidade significativa para suprimir o sistema imunitário. Assim, o medicamento é muito eficaz no tratamento de doenças imunologicamente mediadas, incluindo algumas formas de vasculite. Em geral, doses muito mais baixas de ciclofosfamida são utilizadas para tratar a vasculite do que as utilizadas para tratar o cancro. Contudo, as doses de ciclofosfamida utilizadas para tratar a vasculite ainda são suficientemente elevadas para causar um número significativo de efeitos secundários, e o medicamento deve ser utilizado com grande precaução.
Nesta secção, revemos os efeitos secundários da ciclofosfamida. Após a leitura dos muitos efeitos secundários possíveis, uma pessoa razoável poderá concluir que o tratamento parece pior do que a doença que se destina a tratar! Sublinhamos, contudo, que para algumas formas de vasculite que não respondem apenas aos esteróides (prednisona), a ciclofosfamida pode ser um medicamento que salva vidas. Por exemplo, antes da introdução da ciclofosfamida no tratamento da granulomatose de Wegener nos anos 70, a Wegener era quase sempre uma doença fatal, mesmo com doses elevadas de esteróides. Agora, com a combinação de ciclofosfamida e prednisona, mais de 90% dos doentes de Wegener respondem ao tratamento, e 75% entram numa remissão da doença. Outros tipos de vasculite em que a ciclofosfamida é por vezes utilizada incluem: poliarterite nodosa, poliangite microscópica, síndrome de Churg-Strauss, crioglobulinemia, vasculite do sistema nervoso central, vasculite reumatóide, e outros tipos de vasculite refratária à prednisona e outros medicamentos.
Ciclofosfamida é normalmente utilizada em conjunto com esteróides (prednisona). Ajuda frequentemente a diminuir as doses de esteróides que são necessárias para controlar a vasculite. A este respeito, a ciclofosfamida é por vezes referida como um “agente separador de esteróides”. Na sua maioria, os potenciais efeitos secundários da ciclofosfamida são diferentes dos da prednisona. Por exemplo, ao contrário da prednisona, a ciclofosfamida NÃO está associada ao ganho de peso, ao desbaste ósseo, ao aumento da pressão arterial, ou a uma tendência para induzir a diabetes. No entanto, a ciclofosfamida aumenta significativamente o risco de certos tipos de infecções (ver abaixo) e tem vários outros efeitos secundários potencialmente muito graves, incluindo uma maior predisposição para certos tipos de cancro. Discutimos os possíveis efeitos secundários da ciclofosfamida abaixo.
Efeitos secundários
Ciclofosfamida pode ser administrada por via intravenosa (aproximadamente uma vez por mês) ou oralmente (uma vez por dia, normalmente numa dose menor). Até certo ponto, os efeitos secundários da ciclofosfamida diferem de acordo com a forma como a droga é administrada.
- Infecção
- Supressão da medula óssea
- Câncer
- Problemas de bexiga
- Infertilidade
Infecção
Ciclofosfamida aumenta o risco de infecções “oportunistas”, ou seja, infecções que o sistema imunitário intacto de uma pessoa seria normalmente capaz de combater. Assim, a ciclofosfamida não aumenta a susceptibilidade do doente ao frio comum, aumenta o risco de infecções mais graves, incluindo tuberculose, infecções fúngicas, e infecções virais graves. Várias infecções específicas frequentemente associadas ao uso da ciclofosfamida (ou o uso de medicamentos imunossupressores em geral) são descritas abaixo:
“Thrush” – Thrush é uma infecção fúngica da boca causada por Candida. Aparece geralmente como manchas brancas no interior da boca (ilustrado abaixo), e é facilmente tratável com o uso de colutório ou troches anti-fúngicos. Por vezes, as infecções por Candida também envolvem o esófago (o “tubo alimentar” que vai da boca ao estômago). Esta condição, denominada “esofagite Candida”, resulta frequentemente em dor ao engolir, e deve ser tratada com potentes medicamentos anti-fúngicos, tais como fluconazol.
“Shingles” – ou Herpes zoster. O “Shingles” resulta da reactivação do vírus que causa a varicela (Varicella zoster). Quase todas as pessoas com mais de 5 anos tiveram varicela de uma só vez, geralmente quando eram crianças. Normalmente, mesmo após a erupção cutânea e outros sintomas da varicela terem desaparecido, o vírus que causou a doença continua a residir no corpo num estado “adormecido”, escondido na raiz de um dos nervos ao longo da coluna vertebral. Décadas mais tarde, à medida que o sistema imunitário diminui ligeiramente com a idade (uma parte normal do processo de envelhecimento) ou quando o sistema imunitário é suprimido (por medicamentos como a ciclofosfamida), o vírus torna-se novamente activo. Quando reactiva, a Varicella zoster causa geralmente uma erupção cutânea dolorosa na distribuição de um único nervo, tal como sobre um lado da face ou para baixo de um braço. A erupção cutânea é caracterizada por grupos de pequenas vesículas (bolhas) sentadas sobre uma base de pele avermelhada, e pode ser extremamente dolorosa.
“Shingles” é tratável com medicamentos antivirais, tais como o aciclovir ou o famcyclovir. Estes devem ser instituídos o mais rapidamente possível. Também podem ser necessários medicamentos narcóticos para as dores durante várias semanas. Numa pequena minoria de casos, a “herpes-zóster” resulta em dores que podem durar meses. Esta condição é chamada “neuralgia pós-herpética”.
Um exemplo da erupção cutânea clássica de “herpes-zóster”.
Pneumocystis carinii pneumonia (“PCP”) – Pneumocystis carinii é um fungo que reside dentro dos pulmões da maioria das pessoas. As pessoas com sistemas imunitários intactos não têm qualquer problema em manter o organismo à distância. Em doentes imunossuprimidos, o organismo pode causar um tipo grave de pneumonia: PCP. Há alguns anos atrás, o PCP era a causa mais comum de infecções pulmonares graves em doentes com SIDA. Devido aos avanços no tratamento e prevenção desta condição, o PCP é agora um problema muito mais raro na SIDA. Do mesmo modo, o PCP também pode ser prevenido em doentes com vasculite, fazendo com que os doentes tomem certos tipos de antibióticos diariamente ou de dois em dois dias. Os antibióticos mais utilizados para este fim são o trimetoprim-sulfametoxazol (Bactrim, Septra) ou, em doentes alérgicos a medicamentos à base de sulfato, dapsona.
Warts – A imagem abaixo mostra uma proliferação de verrugas num doente com vasculite em imunossupressão. O desenvolvimento de verrugas a esta extensão é bastante invulgar.
Supressão da medula óssea
A medula óssea é o órgão do corpo que produz glóbulos vermelhos (que transportam oxigénio), glóbulos brancos (que combatem infecções), e plaquetas (que ajudam o coágulo sanguíneo). Quase todos os doentes tratados com ciclofosfamida sofrem de alguma supressão da capacidade da medula óssea para produzir estes elementos vitais do sangue. Assim, a monitorização cuidadosa da contagem de sangue é essencial durante a terapia com ciclofosfamida. A supressão da medula óssea pela ciclofosfamida é normalmente transitória – ou seja, responde a uma diminuição da dose ou à descontinuação do medicamento – mas podem ocorrer níveis perigosamente baixos de qualquer uma destas três linhas celulares (ou mesmo falha permanente da medula óssea).
Os glóbulos brancos são a linha celular mais sensível aos efeitos da ciclofosfamida. Quando a ciclofosfamida é administrada por via intravenosa, a contagem de glóbulos brancos tende a atingir o seu ponto baixo (“nadir”) entre 7 e 14 dias após a administração. Portanto, a contagem de células sanguíneas deve ser medida aproximadamente 10 dias após a administração da ciclofosfamida, e repetida tantas vezes quantas forem necessárias para assegurar que as contagens não sejam demasiado baixas. Isto normalmente significa verificar as contagens de sangue a cada 2-4 semanas. Quando a ciclofosfamida é administrada oralmente (isto é, todos os dias, e não uma vez por mês), as contagens de sangue devem ser verificadas cerca de 7 dias após o início do tratamento e depois não com menos frequência do que uma vez a cada 3 semanas. Em alguns centros com experiência no tratamento de doentes com vasculite e na utilização da ciclofosfamida, as contagens de sangue são verificadas de 2 em 2 semanas.
p>Pictured é uma mulher com poliangite microscópica tratada com ciclofosfamida intravenosa e doses elevadas de corticosteróides. Após vários tratamentos com ciclofosfamida, ela desenvolveu um acentuado (reversível) desbaste do seu cabelo.
Câncer
Muitos dos efeitos secundários da ciclofosfamida são mais prováveis de ocorrer enquanto a paciente está a tomar a medicação. Com esses efeitos secundários, o risco da sua ocorrência diminui muito após a descontinuação do fármaco. Em contraste, o risco de cancro associado à utilização da ciclofosfamida pode continuar durante muitos anos, mesmo depois de os doentes deixarem de tomar a medicação. O risco de cancro parece depender do tempo que os pacientes tomarem o medicamento e da dosagem cumulativa do fármaco. Os doentes que tomaram ciclofosfamida têm um risco acrescido para pelo menos dois tipos primários de malignidade: leucemia/linfoma e cancro da bexiga. Também pode haver riscos acrescidos para outros tipos de cancro, mas os riscos são menos elevados.
Leucemia/linfoma – Um dos efeitos secundários a longo prazo da utilização da ciclofosfamida é um aumento significativo do risco de cancro da medula óssea e dos gânglios linfáticos (conhecidos como leucemia e linfoma, respectivamente). Os médicos são actualmente incapazes de prever quais os doentes que estarão em risco por estas complicações. A melhor forma de evitar estes tipos de cancro é utilizar a ciclofosfamida judiciosamente: a dose mais baixa possível do medicamento durante o menor período de tempo necessário para controlar a doença.
Câncer de bexiga – a ciclofosfamida tem tendência a danificar a bexiga (ver problemas de bexiga, abaixo). Este dano predispõe os doentes ao desenvolvimento do cancro da bexiga. O risco de cancro da bexiga (e de outras complicações da bexiga) é maior quando a ciclofosfamida é administrada na forma oral diária. Entre os doentes com granulomatose de Wegener tratados com ciclofosfamida oral diária nos Institutos Nacionais de Saúde, o risco de cancro da bexiga era de 6%. Entre os doentes acompanhados durante até 15 anos, a incidência projectada de cancro da bexiga foi de até 16%. Portanto, os pacientes que foram tratados com ciclofosfamida precisam de ser seguidos indefinidamente para a possibilidade de complicações na bexiga do tratamento. O melhor método de rastreio para esta complicação é verificar a presença de eritrócitos na urina através da realização de uma urinálise, seguida de cistoscopia se os eritrócitos estiverem presentes. Os doentes que comprovadamente apresentem danos na bexiga por ciclofosfamida, ou seja, que tenham cistite induzida por medicamentos, devem ser submetidos a cistoscopias de vigilância a intervalos regualar determinados pelos seus urologistas.
Quando a ciclofosfamida é administrada por via intravenosa, pode ser administrado ao mesmo tempo um medicamento protector da bexiga chamado MESNA. MESNA parece neutralizar o metabolito tóxico da ciclofosfamida (acroleína) que se pensa ser responsável pelas complicações da bexiga. Outras estratégias para diminuir a toxicidade da ciclofosfamida na bexiga incluem: 1) dar hidratação intravenosa antes da ciclofosfamida; 2) tomar todo o medicamento numa única dose matinal e lavá-lo com uma grande quantidade de líquido; e 3) beber grandes quantidades de líquido ao longo do dia (oito copos de 8 onças de água) para manter um débito urinário rápido.
Problemas vesicais
Além do cancro, a ciclofosfamida pode causar uma quantidade variável de hemorragia da bexiga, uma complicação conhecida como “cistite hemorrágica”. Esta hemorragia pode variar desde alguns glóbulos vermelhos na urina (invisível a olho nu; apenas detectável através do exame microscópico da urina) até à hemorragia da bexiga com risco de vida. Se for descoberta qualquer hemorragia da bexiga enquanto um doente estiver a tomar ciclofosfamida, o medicamento deve ser parado até que a bexiga possa ser avaliada por cistoscopia.
Infertilidade
Ciclofosfamida pode causar infertilidade tanto em homens como em mulheres que são tratados com a medicação. Tal como acontece com muitos dos efeitos secundários da ciclofosfamida, o risco de infertilidade parece estar relacionado com o tempo que um doente recebe o medicamento (e provavelmente também com a dose cumulativa). A idade da mulher também pode afectar o seu risco de infertilidade, sendo a ocorrência da menopausa precoce mais elevada nas mulheres com mais de 30 anos na altura em que o tratamento é iniciado.
Num estudo de longo prazo da eficácia da ciclofosfamida no tratamento do lúpus, o risco de infertilidade entre as mulheres com potencial de procriação foi de 57%.