Up>Actualizado: Ago 2014
Posted: Julho 2004
Prof. Dr. Ulf Darsow
Prof. Dr. Kilian Eyerich
prof. Dr. Johannes Ring
Dept. de Dermatologia e Alergia Biederstein, Technische Universität München
Munich, Alemanha
Definição
Eczema (E) (também chamado dermatite atópica (AD)) é uma doença de pele inflamatória, crónica, não contagiosa e extremamente pruriginosa. A discussão sobre a patogénese desta doença é espelhada pelos diferentes nomes que lhe foram atribuídos (“prurigo Besnier”, “neurodermite”, “eczema endógeno”, etc.). A atopia é um achado surpreendentemente comum nestes doentes. A Task Force de Nomenclatura da Academia Europeia de Alergologia e Imunologia Clínica (EAACI) propôs o termo Síndrome de Eczema/Dermatite Atópica (AEDS) para esta doença, uma vez que a IgE não é um pré-requisito em todos os pacientes. A Task Force da Organização Mundial de Alergias 2003 Nomenclature Task Force recomendou que sob o termo de dermatite, eczema é agora o termo acordado para substituir o termo transitório síndrome de eczema/dermatite atópica (AEDS). Eczema atópico é eczema com associação demonstrável de IgE
Epidemiologia e Classificação
Com uma prevalência de 2-5% (em crianças e jovens adultos aproximadamente 10%), o eczema atópico é uma das dermatoses mais comummente vistas. As “doenças atópicas” E, asma brônquica alérgica e rinoconjuntivite alérgica são familiares. Uma característica multifactorial, com loci genético em vários cromossomas, tem sido proposta por diferentes grupos. A concordância da AE em gémeos monzigóticos é de 75-85%, em gémeos dizigóticos 30%. A predisposição genética exerce os seus efeitos de uma forma imunológica e específica dos órgãos. Além disso, os factores ambientais podem funcionar para aumentar ou reduzir o desenvolvimento de alergias. O primeiro e mais importante passo é a exposição a um alergénio. A longa e muitas vezes incompleta progressão da susceptibilidade genética através da hipersensibilidade mediada por IgE para a hiperrreactividade da pele e mucosa, e finalmente as manifestações de uma doença alérgica, é modulada por factores ambientais.
A genética molecular moderna tornou possível acoplar certos loci genéticos com fenótipos clínicos diferentes. A procura de um gene atópico tornou claro que o E é herdado de uma forma poligenética com muitos genes envolvidos e até forneceu provas de impressão genómica, uma vez que as influências maternas excedem as paternais. As regiões genómicas ligadas ao E mostram apenas uma sobreposição limitada com a asma, mas algumas coincidem com regiões de susceptibilidade à psoríase, tal região no cromossoma 1 é conhecida como o complexo de diferenciação epidérmica, que é um conjunto de genes e famílias de genes expressos no epitélio terminalmente diferenciador. Em 2006, um avanço na genética do E foi alcançado com a identificação de mutações de perda de função dentro da filagrina do gene EDC, que causam ictiose vulgaris e conferem um risco substancial de desenvolvimento do E, especialmente no início da fase inicial com sensibilização persistente. A filaggrina é uma proteína importante na formação da barreira epidérmica através da ligação e agregação do citoesqueleto de queratina. Estas descobertas sublinham a importância da barreira cutânea na prevenção de respostas alérgicas e dão origem ao conceito de que o defeito primário do E é uma falha da função da barreira cutânea, permitindo uma apresentação cutânea anormalmente melhorada de antigénios, alergénios e químicos ao sistema imunitário.
Em muitos doentes com eczema, as reacções alérgicas mediadas por IgE desempenham um papel fisiopatológico. Contudo, há também doentes em que factores não específicos, tais como irritantes ou influência psicossomática, parecem ser da maior importância. O diagnóstico cuidadoso da alergia é assim obrigatório em doentes com E. A relevância clínica de uma dada sensibilização alérgica deve ser avaliada em cada indivíduo.
Sintomas e Sinais, Diagnóstico Diferencial
Muitas vezes começando com o sinal clínico conhecido como “crosta de berço” após as primeiras 8-12 semanas de vida, a doença espalha-se pelo rosto e pelos lados extensores dos braços e pernas dos bebés, mostrando um extenso escorrimento e crosta. Mais tarde, desenvolve-se o típico padrão preferencial com lesões cutâneas eczematosas de flexões, pescoço e mãos, acompanhadas de pele seca, tanto como impressão subjectiva como como perda de água transepidérmica mensurável. A liquenificação é o resultado de coçar e esfregar, e em adultos isto pode também resultar em nódulos escoriados, a “forma prurigo” de E. Novas exacerbações começam frequentemente sem sintomas óbvios, excepto aumento da comichão (por vezes localizada). Isto é seguido de eritema, pápulas e infiltração. O E agudo é histopatologicamente caracterizado por acantose, hiperqueratose, paraqueratose, espongiose, exocitose e um infiltrado linfistiocítico esparso. Lesões liquenificadas crónicas mostram acantose, hiperqueratose, paraqueratose, infiltrado mononuclear dérmico denso, aumento do número de mastócitos e capilares, alargamento das paredes capilares com hiperplasia endotelial, e fibrose. Contudo, estas características não são específicas de E. Consequentemente, as erupções eczematosas de origem diferente são o principal diagnóstico diferencial de E.
, uma vez que não existe um marcador laboratorial específico para a doença, “estigmas” e manifestações mínimas de E foram consideradas como tendo significado diagnóstico. O diagnóstico clínico pode ser estabelecido encontrando quatro dos critérios listados no Quadro 1.
Quadro 1
Diagnóstico clínico de Eczema: Quatro critérios são suficientes
- Lesões cutâneas eczematosas (dependentes da idade)
- Inicio precoce e localização típica das lesões cutâneas de acordo com a idade
- Prurite
- Stigmas de atopia
- Histórico pessoal ou familiar de atopia
- Sensibilização mediada por IgE (demonstrada pela medição do soro de teste de punção cutânea)
Tabela 2
Estigmas de Atopia
- Pele seca
- Hiperlinearidade das palmas das mãos e das plantas dos pés
- Rranhaduras lineares das pontas dos dedos
- Dennie-Dobra Morgan (dobra atópica, dobra intraorbicular dobrada)
- Sombra inferiorbital (halo)
- Matação tardia após injecção intracutânea de acetilcolina
- Dermatografia branca
li>Sombra inferiorbital (auréola)Li>Curta distância entre o crescimento do cabelo do couro cabeludo na linha temporal e sobrancelhas
Causas e Fisiopatologia
E baseia-se em interacções complexas de predisposições genéticas, desencadeadores ambientais, e desregulamentação imunitária. As marcas clínicas de E são largamente explicadas por duas características principais:
Barreira epidérmica perturbada
Uma barreira epidérmica profundamente perturbada leva à pele seca como consequência de uma elevada perda de água transepidérmica, por um lado, e a uma maior penetração de substâncias irritantes e alergénicas na pele, por outro lado. A perturbação da barreira epidérmica pode ser causada por alterações genéticas tais como mutações nulas na filagrina do gene que predispõem fortemente ao desenvolvimento de E ou ictiose. A filaggrina é expressa nas camadas superiores do stratum corneum e é codificada dentro do complexo de diferenciação epidérmica (EDC). Também outros genes da EDC, tais como a vesperina, podem estar associados ao desenvolvimento de E.
p> determinação genética de Besides, a função da barreira epidérmica também depende do sistema imunitário. Foi demonstrado que as citocinas Th2 como a IL-4 inibem a expressão da filagrina e das proteínas S100 e, portanto, prejudicam a barreira epidérmica. A irritação mecânica (coçar) ou física (água quente, exposição UV, transpiração) enfraquece ainda mais a barreira epidérmica.
Resposta imunológica desviada, alergia, e imunidade inata E deficiente é tipicamente caracterizada por uma resposta imunitária Th2 dominada tanto na pele como na circulação. Isto é especialmente verdade para o E atópico (anteriormente chamado E atópico extrínseco), mas também para outros tipos de E como o E não atópico (anteriormente chamado E atópico intrínseco), dermatite de contacto alérgica, e E numular ou desidrótico. A prevalência de Th2 é parcialmente baseada na predisposição genética (por exemplo, mutações no receptor IgE ou na TSLP do indutor Th2) e/ou na natureza do antigénio causador de uma reacção imunitária. Evidências crescentes sugerem que, por exemplo, substâncias derivadas do pólen de baixo peso molecular favorecem uma resposta imunitária Th2.
No tecido linfóide, as células Th2 induzem a produção de anticorpos IgE por plasmócitos. O aumento do IgE total e específico do alergénio é uma marca típica do E atópico, mesmo que muito provavelmente não esteja directamente relacionado com o desenvolvimento de E na maioria dos casos de E adulto. Em contraste, as reacções alérgicas de tipo I com IgE específico do alergénio alimentar causam regularmente exacerbações de E em crianças pequenas. Os alergénios mais comuns são leite, ovos, amendoim, soja e cereais. Estas alergias são tipicamente perdidas durante a idade escolar. Nos adultos, uma subpopulação de doentes com E pode também reagir com exacerbação a alguns alergénios, mais comummente a alergénios aéreos, tais como ácaros do pó da casa ou pólen. O teste da atopia pode ajudar a identificar esses doentes.
E os doentes com exacerbação conhecida provocada por alergias devem geralmente evitar ou reduzir o contacto com as substâncias alergénicas. Em contraste, nenhuma evidência sugere até agora que pacientes E não sensibilizados beneficiem de prevenção primária (por exemplo, uma dieta durante a gravidez ou a primeira infância).
Na pele, as células Th2 induzem uma reacção inflamatória envolvendo mastócitos e granulócitos eosinófilos. É importante notar que as citocinas Th2, tais como IL-4, IL-5, e IL-13, inibem a indução de uma resposta imunitária inata adequada das células epiteliais. É por isso que os doentes E apresentam quantidades inferiores de peptídeos antimicrobianos na pele do que, por exemplo, os doentes com psoríase. A imunidade inata reduzida explica porque é que a pele de quase todos os doentes E é frequentemente colonizada com Staphylococcus aureus. Existe uma correlação entre o número de estafilococos e a gravidade do E, muito provavelmente devido à libertação de exotoxinas como a enterotoxina A/B do estafilococo. Também outros microorganismos tais como a levedura Malassezia furfur (anteriormente chamada Pityrosporum ovale ou orbiculare) ou o vírus Molluscum contagiosum são regularmente detectados na pele E. Infecções primárias com o vírus do herpes simplex (E herpeticum) são frequentemente graves em doentes E atópicos e requerem hospitalização.
Besides reduzindo a imunidade epidérmica, as células Th2 também diminuem ainda mais a função da barreira epidérmica através da inibição de genes pertencentes ao EDC (e.g. filaggrina).
Enquanto as lesões E agudas são infiltradas por uma grande maioria de células Th2, as lesões mais crónicas caracterizam-se por uma resposta imunitária mais ampla, principalmente de células Th1, Th2, e Th22. De acordo com essa observação, as características clínicas do E agudo versus E crónico são marcadamente diferentes, mas a reduzida função da barreira epidérmica com secura da pele e a colonização da pele com microrganismos extracelulares são constantemente observadas ao longo de todas as fases do E.
Co-factores da patologia: irritantes e psiconeuroimunologia
A pele seca com reduzida função de barreira epidérmica causa uma hipersensibilidade não específica da pele a todos os tipos de factores irritantes. Isto envolve substâncias com potencial irritante (por exemplo, citrinos, roupa de lã em bruto, fumo de tabaco) e factores físicos (suor, frio, calor, lavagem extensiva).
Não há dúvida de que a psicologia influencia muito E, e a maioria dos pacientes relata resultados de stress no agravamento da doença. O campo da psiconeuroimunologia está em rápida evolução e as teorias iniciais relatam uma interacção funcional e morfológica de mastócitos, neuropeptídeos, e fibras nervosas. Sabe-se também que a maioria dos pacientes E responde menos a β -adrenérgicos e mais a α – estímulos adrenérgicos ou colinérgicos, o que explica parcialmente o dermógrafo branco observado após a provocação mecânica da pele.
Está actualmente em debate se as doenças psiquiátricas e/ou não psicossomáticas estão associadas a E. Enquanto os estudos iniciais relatavam uma associação com o distúrbio de hiperactividade deficitária de atenção em crianças, o conceito actual assume que os problemas de concentração em crianças podem ocorrer de forma secundária como consequência da comichão permanente e agonizante e da perda de sono. A comichão e o estigma social são também as duas principais explicações pelas quais os doentes com E sofrem de uma qualidade de vida gravemente reduzida.
Produção de IgE aumentada, papel da alergia
Anticorpos IgE e teste positivo de Patch de Atopia foram encontrados na maioria dos doentes adultos com EA. O infiltrado inflamatório nas lesões AE consiste principalmente em linfócitos CD4+ T, e a correlação com a actividade da doença pode ser demonstrada pela proporção de células CD4+ activadas e não activadas. Nas lesões iniciais predominam células Th2, mais tarde na fase mais crónica predominam células Th1.
Mais do que em outras doenças alérgicas, E é caracterizado pelo aumento dos níveis séricos de IgE. As células T desempenham um papel importante na regulação da produção de IgE. O subtipo Th2 que segrega as citocinas IL-4, IL-5 e IL-13 é mais importante, funcionando através do receptor de células MHC-II e T, e com moléculas co-estimuladoras para induzir uma mudança de isótipo nas células B para produzir IgE. Enquanto as reacções Th2 são cruciais para desencadear reacções, nas lesões cutâneas crónicas podem ser observados padrões de reacção Th1.
Disfunção mediada por células
As pacientes com E são propensos a desenvolver uma variedade de doenças infecciosas de origem fúngica, viral ou bacteriana como a candidose, E herpeticum (erupção variceliforme de Kaposi), ou impetigo estafilocócico, suspeita-se de imunidade celular defeituosa. Contudo, a hipótese de uma menor prevalência de alergia de contacto mediada por células T no E tem sido questionada. Encontram-se maiores taxas de prevalência de alergia de contacto em doentes com E do que numa população normal. Pelo contrário, estes doentes apresentam um espectro diferente de alergénios de contacto em comparação com indivíduos sem constituição atópica (alergia a metais mais frequente; lanolina, fragrância, etc. menos frequente).
Desregulação do sistema nervoso autónomo
Em resposta a diferentes estímulos farmacológicos, uma proporção substancial de doentes com E mostra uma diminuição α-adrenérgica e um aumento β-adrenérgica ou reactividade colinérgica. Clinicamente, o dermatologismo branco e algumas interacções psicossomáticas podem ser parcialmente explicados por este desequilíbrio, o que também dá origem a uma maior releasabilidade dos mediadores vasoativos, por exemplo, histamina e leucotrienos, após estimulação apropriada.
Alergia alimentar e outras hipersensibilidades alimentares não-alérgicas
A exacerbação do E atópico por alimentos em doentes alérgicos aos alimentos tem sido repetidamente relatada, com a grande maioria dos casos observados em crianças. Isto deve ser considerado na gestão do E quando existe um historial de alergia alimentar, ou quando as medidas convencionais de tratamento são ineficazes. Enquanto as reacções mediadas por IgE são as mais comuns, uma reacção de hipersensibilidade não imunológica aos aditivos alimentares pode também agravar a AE em alguns casos. Deve ser feito um diagnóstico apropriado da alergia alimentar suspeita.
Aeroalergénicos
Algénicos com E atópico sofrem exacerbações das lesões cutâneas após contacto com certos aeroalergénicos, por exemplo, ácaro do pó da casa, pólen ou pêlo de animais, e melhoram após a aplicação de estratégias apropriadas de prevenção. Em certos doentes, as lesões cutâneas de E podem ser induzidas por testes epicutâneos com aeroalergénicos, p. ex. ácaro do pó doméstico. O termo “teste de adesivo atópico” (APT) foi proposto para este procedimento de teste.
Barreira da pele
O aspecto clínico das lesões inflamadas de E que emergem em pele seca e com escamas é sugestivo de um comprometimento da função de barreira cutânea. Uma perda de água transepidérmica melhorada (TEWL) e um teor reduzido de água superficial da pele são parâmetros físicos que reflectem directamente esta função de barreira prejudicada. A função de barreira é mantida pelo estrato córneo que forma uma folha contínua de escamas alternadas, que são corneócitos enriquecidos em proteínas incorporados numa matriz intercelular, constituída principalmente por lípidos não polares que se desenvolveram como folhas lamelares. Mesmo a pele não envolvida dos pacientes E é caracterizada por diferenças distintas na composição lipídica da superfície da pele, especialmente na fracção de ceramida.
Colonização microbiana
Mudanças profundas na flora cutânea ocorrem em alguns pacientes com E e a importância patogénica dos organismos microbianos é reconhecida. Entre estes, Malassezia furfur e Staphylococcus aureus parecem desempenhar um papel importante. S. Aureus é responsável por uma complicação conhecida, muitas vezes bastante dramática de E, denominada “E impetiginizado”, que requer tratamento antibacteriano sistémico, e além disso S. aureus pode actuar como um alergénio persistente estimulando a produção de anticorpos IgE, ou como um irritante com potência inflamatória ao colonizar a pele atópica. A reacção inflamatória pode ser causada pela produção de enterotoxinas, possivelmente com efeitos superantigénicos. Mais de 50% dos isolados de S. aureus cultivados a partir de doentes com E têm a capacidade de produzir estas enterotoxinas. Especula-se que os superantigénios estafilocócicos, quando libertados dentro da epiderme, causam uma acentuada estimulação imunitária. A capacidade da enterotoxina B estafilocócica para provocar dermatite após aplicação a pele normal ou atópica intacta foi demonstrada. É provável que respostas imunitárias inatas reduzidas, por exemplo, formação reduzida de peptídeos antimicrobianos como as defensinas, dêem origem a um aumento da colonização microbiana.
Factores psicossomáticos
Severidade do prurido em E tem sido descrita como directamente relacionada com a gravidade dos sintomas depressivos. O aumento da prurido e suor nas áreas de pele liquenificada, seguindo estímulos emocionais, pode ser registado por métodos psicofisiológicos. Investigações das relações pai-filho têm mostrado respostas emocionais diferentes de crianças doentes quando comparadas com os controlos. O aumento da “pontuação de medo” nos questionários de personalidade de doentes com E foram relatados por diferentes investigadores. É incerto se estas descobertas têm algum impacto na etiologia do E, uma vez que podem também resultar do processo prolongado de lidar com a doença crónica experimentada pelo doente e a sua família. Ficou demonstrado que os acontecimentos emocionais stressantes precedem a deterioração dos sintomas de E, e não que os seguem. As situações de conflito entre parceiros nos pais estão associadas a um risco mais elevado de E na descendência. Outras investigações no campo da psiconeuroimunologia podem lançar luz sobre as razões dos resultados contraditórios.
Tratamento
O conceito de gestão do eczema pelo doente baseia-se na educação do doente, que visa alcançar uma cooperação constante entre médico e doente no tratamento desta doença crónica, e abordar também os aspectos psicológicos do eczema. Os programas “Escola do eczema” foram introduzidos com sucesso em muitos países.
O tratamento sintomático inclui o uso frequente de emolientes para restaurar a barreira epidérmica perturbada, banhos de óleo e aplicação tópica de hidratantes, por exemplo, a ureia. O tratamento anti-inflamatório utiliza esteróides tópicos e inibidores de calcineurina, anti-sépticos, pensos de embrulho húmido em casos agudos, e anti-histamínicos orais. A terapia UV, especialmente a modalidade UVA de onda longa, provou ser útil em muitos doentes. Se indicado, são também administrados tratamentos anti-fúngicos tópicos (para dermatites de cabeça e pescoço) ou antibióticos sistémicos (para tratamento de impetiginização). Em casos graves é indicada a utilização de imunossupressores sistémicos, por exemplo, ciclosporina.
Prevenção
Recomendações para prevenção primária em crianças em risco de doenças atópicas propõem a amamentação até 4 meses e a introdução tardia de alimentos sólidos. As directrizes recomendam que se evitem os alergénios (por exemplo, ácaros, animais de estimação), embora esta seja uma área de controvérsia. Em E manifestos factores desencadeantes que tenham sido identificados devem ser evitados, ou podem ser aplicadas estratégias específicas para evitar alergénios (por exemplo, alterações alimentares, enclausuramento de cama contra o alergénio dos ácaros domésticos, remoção de animais de estimação de casa, terapia climática ao nível do mar ou a grande altitude, etc.). A prevenção da secagem da pele dos doentes predispostos por cremes e emolientes é útil para proteger contra a recaída de doenças. A prevenção farmacológica através do uso intermitente de anti-inflamatórios tópicos (esteróides, inibidores de calcineurina) está em discussão e pode ser uma opção no futuro.
Leitura adicional
Ring, J, Ruzicka, T, Przybilla B (Eds). Handbook of Atopic Eczema, 2nd Edition, Springer, Berlin, New York (2006)