Entrada OMIM – # 614674 – FEBRE PERIÓDICA, CICLO-DEPENDENTE MENSTRUAL

Descrição

Rutanen et al. (1993) relataram 2 mulheres finlandesas que tinham febres recorrentes até 40 graus Celsius associadas à fase luteal do ciclo menstrual, que também tinham níveis séricos continuamente elevados de TNF (191160) e IL6 (147620). A primeira mulher desenvolveu febres recorrentes mensais, até 39,5 graus Celsius e com duração de 1 semana, aos 17 anos de idade; a avaliação revelou apenas um ligeiro hipercortisolismo. Aos 18 anos de idade, ela desenvolveu tremores graves e ataxia em associação com a febre, que continuou por um período de 2 meses. Verificou-se que estava grávida, o que foi interrompido devido à continuação da febre e dos sintomas neurológicos; após a interrupção, a febre e os sintomas associados desapareceram, mas subsequentemente a febre e o hipercortisolismo voltaram a aparecer. Mais duas gravidezes foram associadas à febre, tremor, e ataxia, com resolução dos sintomas após a interrupção da gravidez. Após o reconhecimento de uma associação entre a febre e a fase intermédia do ciclo menstrual, os níveis de progesterona foram medidos e considerados normais. Mais três gravidezes foram associadas à febre e terminaram em abortos espontâneos às 6 a 7 semanas de gestação. Aos 28 anos de idade, a paciente ainda tinha aumentos de temperatura na fase intermédia dos glúteos, mas os sintomas associados eram marcadamente mais suaves do que nos primeiros anos da doença. A segunda paciente desenvolveu febre, mialgia, e fraqueza das extremidades inferiores após o início da utilização de um contraceptivo oral trifásico aos 18 anos de idade. A avaliação após 6 semanas de febre contínua não revelou qualquer foco infeccioso. A pílula contraceptiva oral foi interrompida, e os sintomas da doente melhoraram drasticamente; contudo, a doente foi subsequentemente readmitida para avaliação várias vezes devido a febres recorrentes que ocorreram nos dias 19 a 25 do ciclo menstrual, concomitantemente com os níveis mais elevados de progesterona sérica. Não foram detectados sinais de infecção e os únicos achados anormais foram cortisol sérico ligeiramente elevado e 11-deoxicorticosterol, bem como excreção urinária de cortisol durante 24 horas. A administração de progesterona e progesterona desencadeou febre em ambos os doentes, e o tratamento com antiprogesterona (RU486) preveniu a febre e os sintomas associados, que se repetiram com a cessação da RU486. Para prevenir o surto endógeno de progesterona, o primeiro doente também foi submetido a supressão ovariana por tratamento com o antagonista nafarelina GnRH (152760) e permaneceu afebril. Os níveis séricos de TNF e IL6 foram consistentemente elevados em ambas as pacientes, 4 a 6 vezes e 4 a 4,5 vezes, respectivamente, superiores aos níveis observados em controlos femininos saudáveis. Rutanen et al. (1993) observaram que a febre não apareceu imediatamente após a ovulação, sugerindo que era necessário um certo limiar de progesterona sérica para a desencadear.

Nakamura e Hino (2005) relataram uma mulher japonesa de 30 anos que desenvolveu febres altas recorrentes (superiores a 38 graus Celsius) associadas ao seu ciclo menstrual 3 anos após ter sido tratada com interferon-beta para uma infecção por hepatite C. As febres ocorreram alguns dias após a ovulação, e quando a função ovariana foi suprimida pelo agonista GnRH (GnRHa), os sintomas desapareceram. Enquanto na anovulação, o doente recebeu estrogénio seguido de estrogénio com progestagénio, que se assemelha ao meio hormonal sexual de um ciclo menstrual normal sem a hormona luteinizante (LH; 152780) surge; este tratamento não induziu os sintomas. Quando a gonadotropina coriónica humana (hCG; 118860) foi injectada no dia inicial do estrogénio com progestogénio após tratamento apenas com estrogénio, os sintomas anteriores reapareceram. No entanto, a injecção de hCG sem o priming de estrogénio não induziu sintomas, indicando que o surto de LH após o priming de estrogénio causou os sintomas. As medições de citocinas inflamatórias, incluindo TNF, IL6, IL1A (147760), e IL1B (147720), mostraram que os níveis séricos eram mais elevados durante o período menstrual, mas não houve alterações significativas no dia em que os sintomas apareceram. Após 5 meses de tratamento com GnRHa, a doente teve ciclos menstruais normais, e embora os sintomas ainda tivessem ocorrido, eram ligeiros e não necessitavam de tratamento.

Yamasaki et al. (2011) descreveram uma rapariga japonesa de 14 anos que apresentou uma história de 1 ano de episódios febril recorrentes (39 a 41 graus Celsius) associados ao desenvolvimento de ciclos menstruais regulares. O registo da temperatura corporal basal revelou que as febres ocorreram durante 10 a 12 dias, concomitantemente com a fase luteal de cada ciclo ovulatório, e desapareceram 1 dia antes do início da menstruação. A supressão do ciclo ovulatório com GnRHa aboliu as febres. Yamasaki et al. (2011) observaram que ao contrário do relatório de Rutanen et al. (1993), em que houve uma elevação persistente de TNF e IL6 associada à acção da progesterona, os níveis séricos de citocinas inflamatórias neste doente, incluindo TNF, IL1B, IL2 (147680), IL6, IL8 (146930), IL10 (124092), e proteína C reactiva (123260), não se alteraram durante a terapia com GnRHa e a maioria estava dentro da faixa normal antes e durante a administração de GnRHa. Yamasaki et al. (2011) concluíram que os episódios febris dependentes da fase luteal podem ser induzidos por vários mecanismos.

Jiang et al. (2012) estudaram uma mulher taiwanesa de 33 anos com febres altas (superiores a 38 graus Celsius) tanto no período pré como pós menstrual do seu ciclo menstrual desde a menarca aos 14 anos de idade. A avaliação para processos infecciosos foi negativa, e os estudos serológicos para doenças do tecido conjuntivo e imunoelectroforese foram todos normais. Durante os seus ciclos menstruais, foram observados níveis extremamente elevados de estrogénio na fase luteal, e as suas febres não foram associadas a níveis de factores pró-inflamatórios, tais como IL1B ou IL6. A terapia com GnRHa resultou na completa remissão das febres em associação com a supressão ovariana, e a administração de um estrogénio conjugado, Premarin, no primeiro dia do ciclo menstrual aumentou imediatamente a sua temperatura corporal. No entanto, o antagonista da progesterona RU486 não teve qualquer efeito sobre as suas febres; no seu conjunto, estas descobertas sugerem que o estrogénio pode desempenhar um papel crítico nas suas febres. A história familiar revelou que o seu pai tinha diabetes e uremia associada à diabetes, e o seu irmão mais velho desenvolveu enxaquecas aos 20 anos de idade e diabetes aos 32 anos de idade. A sua mãe e a sua irmã eram saudáveis. Como a enxaqueca, a termorregulação, e o metabolismo da glucose estão associados à função do receptor de serotonina humana HTR1A (109760), Jiang et al. (2012) administraram um antagonista do receptor de serotonina, o buspiron, o que resultou numa remissão bem sucedida das febres periódicas da paciente.

Numa mulher taiwanesa de 33 anos com febres recorrentes associadas ao seu ciclo menstrual que foram tratadas com sucesso com um antagonista dos receptores de serotonina, Jiang et al. (2012) sequenciaram o gene receptor de serotonina HTR1A (109760) e identificaram uma eliminação 1-bp no promotor a montante (-480delA; 109760.0001). A mutação também foi identificada no seu pai e irmão, que tinha doenças relacionadas com a serotonina, tais como diabetes e enxaquecas, mas não foi encontrada na sua mãe ou irmã não afectada ou em 50 controlos populacionais não relacionados. Jiang et al. (2012) propuseram que o aumento das concentrações de estrogénio durante as fases de pré e pósvulação desencadeou um aumento da temperatura corporal nesta doente através de uma falha na via de feedback negativo da serotonina causada pela deficiência mediada por HTR1A -480delA.