Monitorização dos níveis UFH e LMWH e Efeitos Anti-Trombóticos
Porque as LMWH têm predominantemente actividade anti-FXa, é apropriado monitorizar os seus níveis quando a monitorização é necessária através de um ensaio anti-FXa. Por outras palavras, o teste utilizado para a monitorização reflecte a actividade responsável pelos seus efeitos terapêuticos no organismo. As heparinas de baixo peso molecular requerem monitorização em doentes com insuficiência renal (porque estes fármacos são removidos pelos rins), bem como em doentes obesos, crianças pequenas, e doentes grávidas em que a farmacocinética e o volume de distribuição são diferentes de adultos saudáveis. A monitorização também é indicada quando o paciente não obtém a resposta esperada, por exemplo, quando um paciente com HBPM continua a sofrer de trombose.
A situação é diferente com a HBPM. A monitorização laboratorial é mais essencial para bons resultados do paciente, mas é mais difícil de conseguir do que com a HBPM.
No cenário de anti-coagulação intensa, como o bypass cardio-pulmonar, a monitorização é necessária para 1) assegurar um nível suficiente de anti-coagulação antes de se iniciar o procedimento invasivo, e 2) assegurar que a anti-coagulação é invertida no final do procedimento. O nível intenso de anti-coagulação requerido neste cenário torna o aPTT quase não coagulável e inútil para a monitorização. Um teste de ponto de coagulação activado (ACT) é normalmente utilizado para este fim na sala de operações ou no conjunto de angiografia. Pode ser pensado como um tempo de tromboplastina parcial de sangue total (PTT) que foi adaptado para reflectir um grau intenso de anti-coagulação. Uma vez que o sangue já é anti-coagulado no doente, a amostra não é extraída para um anticoagulante adicional. O ACT é iniciado com reagentes semelhantes aos utilizados para o aPTT (como o caulino), e a coagulação é monitorizada durante um período de tempo mais longo. Os valores alvo são geralmente definidos localmente numa base empírica, e o laboratório clínico raramente realiza ensaios de ACT.
O tratamento do tromboembolismo venoso é o cenário em que ocorre a maior parte da monitorização da terapia com heparina. Os ensaios de aPTT e anti-FXa são geralmente utilizados para monitorização. No entanto, nem reflectem o mecanismo antitrombótico da HNF no doente, nem reflectem directamente o nível de fármacos activos no sangue. A monitorização é recomendada por organizações profissionais e acreditadoras para verificar se o nível de UFH está numa faixa terapêutica e presumivelmente minimiza o risco de recorrência ou extensão de trombose. No entanto, a ideia de que o valor ou proporção do aPTT prevê a resposta à terapia com heparina não é apoiada por uma riqueza de dados.
Em 1972, Basu e colegas relataram uma análise retrospectiva de um estudo prospectivo sugerindo um aPTT de 1,5-2,5 vezes o valor de controlo reduziu o risco de tromboembolismo recorrente. Apesar da evidência limitada, a titulação da dose de heparina a um aPTT de 1,5-2,5 vezes o valor de controlo tornou-se uma prática aceite. Contudo, depressa se tornou claro que devido à variabilidade na sensibilidade dos reagentes aPTT à heparina, a utilização de uma relação fixa de aPTT para todos os reagentes era inadequada. Esta gama foi determinada para corresponder a um nível de heparina de 0,2-0,4 IU/mL, medido por um ensaio de titulação de protamina de heparina. Foi subsequentemente determinado que 0,2-0,4 UI/mL por titulação de protamina correspondia a 0,3-0,7 U/mL através de um ensaio de actividade anti-Xa. Esta informação limitada constituiu a base para atribuir o intervalo terapêutico da heparina a 0,3-0,7 unidades anti-FXa de heparina/mL.
p>alguns, mas não todos, estudos retrospectivos descobriram que um aPTT subterapêutico está associado a trombose subsequente. Contudo, um ensaio randomizado mostrou que exceder a gama terapêutica durante o tratamento com UFH para trombose venosa não estava associado a um maior risco de hemorragia. Há evidências de que a dosagem de heparina com base no peso é mais segura e eficaz do que a utilização de um regime de dose fixa, com ou sem monitorização laboratorial. Assim, não há dados clínicos directos que demonstrem que a gama de alvos recomendada é óptima para a heparina anti-coagulação ou mesmo que o aPTT é muito bom a prever a segurança e eficácia da terapia com heparina.
Num esforço para melhorar o acordo interlaboratorial na monitorização da UFH, o College of American Pathologists (CAP) e o American College of Chest Physicians recomendam que a gama terapêutica do aPTT seja definida em cada laboratório por correlação com uma medida directa da actividade da heparina, como a inibição do factor Xa ou o ensaio de titulação da protamina. A secção relevante da Lista de Verificação de Hematologia e Coagulação de 2009 lê-se como segue:
HEM.23476: Existe documentação de que a gama terapêutica da heparina baseada em aPTT é estabelecida e validada através de uma técnica apropriada?
- p> A actividade do aPTT e da heparina é medida para cada amostra e a gama do aPTT é calculada por comparação com a actividade da heparina ou
- p> o aPTT das amostras de pacientes utilizando o novo lote ou o método aPTT é comparado com o lote anterior do aPTT. Recomenda-se que o primeiro método seja utilizado inicialmente para estabelecer a gama terapêutica antes de iniciar os testes de doentes com um novo instrumento ou novo reagente, enquanto que o segundo método pode ser utilizado para validação da gama terapêutica com subsequentes alterações do lote de reagentes. Não é a melhor prática utilizar amostras de plasma com heparina in vitro para calcular a gama terapêutica, pois as diferenças nas proteínas de ligação à heparina in vitro podem levar a uma sobrestimação da gama terapêutica.
Seria conveniente se pudéssemos simplesmente adicionar UFH ao plasma (como fizemos para obter os dados mostrados na Figura 3) e utilizar as amostras para determinar a gama terapêutica. No entanto, a utilização de plasma perfurado com UFH dá resultados diferentes daqueles que utilizam amostras de plasma de pacientes a quem foi administrada a droga (comparar as curvas da Figura 3 e da Figura 4). Não só o aPTT a um determinado nível de anti-FXa é mais elevado quando o UFH é apenas adicionado ao plasma, mas a dispersão dos resultados é muito menor. Portanto, as amostras de plasma de pacientes que receberam UFH intravenoso são utilizadas para um estudo de alcance terapêutico. As amostras são ensaiadas tanto para o aPTT como para uma medida da actividade da heparina. Uma vez que um ensaio anti-FXa está disponível para muitos analisadores de coagulação, é o ensaio de actividade mais comummente utilizado. Os resultados do aPTT versus antiXa são traçados para cada amostra, como mostra a Figura 4. A correlação linear entre os 2 é calculada, e os valores de aPTT correspondentes à gama terapêutica pelo ensaio de actividade são determinados.
Figure 4.
Determinação da gama terapêutica do aPTT anti-FXa-correlacionado com o aPTT. Os valores do aPTT correspondentes à actividade anti-factor Xa de 0,3-0,7 U/mL são a gama terapêutica de gestão da trombose venosa utilizando a HFV. Estes são os dados do nosso laboratório clínico.
Um estudo recente sugeriu, contudo, que a determinação da gama terapêutica por correlação do aPTT com um ensaio anti-FXa não melhorou a consistência dos resultados ou das decisões de dosagem entre 4 laboratórios acreditados pelo CAP que participaram no estudo. Utilizando o método anti-FXa-correlação, os 4 laboratórios concordaram se um paciente estava acima, abaixo, ou dentro da gama terapêutica apenas 16% do tempo. A fraca correlação entre os resultados dos ensaios anti-FXa e aPTT contribuiu significativamente para as discrepâncias. Os autores desse estudo sugeriram que os ensaios anti-FXa poderiam ser melhores para a monitorização da terapia de UFH. No entanto, poucos dados clínicos estão disponíveis para apoiar a utilização dos ensaios anti-FXa na monitorização de UFH.
Num ensaio, os doentes com tromboembolismo venoso agudo que exigiam grandes doses diárias de UFH foram aleatorizados para a monitorização, quer através do nível directo de anti-FXa, quer através do aPTT relacionado com a titulação de protamina. Os 2 grupos mostraram taxas aproximadamente iguais de trombose recorrente e hemorragia. Este é realmente o único ensaio prospectivo destinado a determinar o melhor método de monitorização. Assim, as opiniões sobre o valor clínico de várias técnicas de monitorização têm-se baseado em grande parte em dados observacionais e laboratoriais. O melhor método de monitorização do UFH não é conhecido e seriam necessários ensaios clínicos controlados e aleatórios para determinar a abordagem ideal.
Em resumo, a evidência actual sugere que a estratégia de dosagem de heparina (início imediato da dosagem baseada no peso) pode ser mais importante do que a monitorização laboratorial na determinação do resultado da terapia de UFH. Actualmente, os HBPM estão a substituir o UFH como tratamento de escolha para o tromboembolismo, uma vez que os HBPM são tão eficazes como o UFH, e muito provavelmente mais seguros, sem a necessidade de monitorização laboratorial. O debate sobre a monitorização da terapia do UFH pode assim tornar-se discutível. Entretanto, o laboratório clínico deve decidir se deve utilizar o ensaio aPTT ou anti-FXa para a monitorização do UFH. Não existem dados que sugiram que o ensaio anti-FXa seja melhor, e o aPTT é certamente mais barato. Se um laboratório optar pelo aPTT, a gama terapêutica do aPTT para a combinação reagente/instrumento específico utilizado deve ser determinada por correlação com um ensaio directo da actividade da heparina, sendo o ensaio anti-FXa o mais conveniente.