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Só de HRT não causam cancro da mama
Existem provas incontestáveis de que a terapia de reposição hormonal (HRT) combinada (estrogénio mais progestogénio) pode causar cancro da mama. Plausivelmente a melhor evidência para isto provém dos estudos WHI1.2, ambos os quais foram o mesmo estudo randomizado controlado por placebo, cujos relatórios foram relatados em pontos de tempo diferentes. O desenho controlado por placebo aleatorizado permite a inferência directa da causalidade. O mesmo desenho de estudo pelo mesmo grupo de autores forneceu provas convincentes de que a HRT (ou estrogénio sem oposição – ERT) não causa cancro da mama, tanto no relatório inicial3 como num relatório subsequente do seguimento das mulheres 16 anos mais tarde4. Por conseguinte, temos uma opinião contrária à expressa pela Ellen Grant sobre a HRT só de estrogénio, cuja opinião parece ser informada principalmente por estudos de colaboração observacional5. É um truísmo fundamental que, se forem utilizados os instrumentos epidemiológicos errados, se chegará ao resultado errado. Assim, os estudos prospectivos não podem e não devem ser misturados com estudos retrospectivos, e as medidas correctas de resultado devem ser aplicadas. Os rácios Risco relativo e Perigo são reservados para estudos controlados aleatórios, e são proporções daqueles com ou sem doença após exposição dentro de todo o grupo exposto, e comparados com os mesmos grupos dentro do grupo não exposto em estudos controlados aleatórios. Mas um estudo de coorte prospectivo só pode medir e informar sobre o número de novos casos (a incidência) após uma exposição (HRT).
O estudo colaborativo5 no qual Grant se baseia é metodologicamente deficiente em muitos aspectos, incluindo:
1. Em primeiro lugar, ocorre uma confusão que afectará os resultados nesta referência quando uma análise do resultado em estudos de coorte prospectivos que começam sempre da exposição (HRT) ao resultado (incidência do cancro da mama), é misturada com estudos retrospectivos, embora um caso, que pode começar com a exposição à doença (medindo o odds ratio da doença) ou que pode começar com a doença à exposição (medindo o odds ratio da exposição).
2. Em segundo lugar, este estudo só pode realmente utilizar o risco de incidência ou o rácio de incidência para ser interpretável ou válido como um estudo de coorte prospectivo.
3. Em terceiro lugar, na interpretação dos resultados, o grupo de colaboração expressou as incidências do cancro da mama, embora tenham medido os rácios de risco. São moedas incompatíveis ou medidas de efeito.
As considerações teleológicas também nos levariam a crer que o estrogénio não oponível na HRT não poderia ser uma causa de cancro da mama. Sem estrogénio, a mama simplesmente não se desenvolve/cansa, como evidenciado pela ausência de mamas em raparigas com síndrome de Turners puro quando a falência ovárica ocorre antes da puberdade. A longo prazo, se os estrogénios causaram cancro da mama, a maioria das mulheres com XX cromossomas normais deveriam desenvolver cancro da mama devido às grandes quantidades de estrogénios circulantes a que estão expostas durante a fase reprodutiva das suas vidas, quer devido aos ciclos menstruais naturais ou à pílula contraceptiva oral, quer devido a uma gravidez de alta gravidez com períodos prolongados de Estriol durante qualquer uma das fases da gravidez.
As questões de plausibilidade biológica também apoiam o nosso ponto de vista. Os estrogénios provocam o aumento glandular dos seios, pelo que parecem preenchidos com tratamento de estrogénio ou vazios quando na menopausa, se não forem administrados estrogénios. No entanto, é a progesterona que provoca alterações mitóticas dos seios, provavelmente para o aleitamento materno. Esta actividade mitótica pára quando a ovulação pára, mas retoma com a suplementação de progestogénio em HRT na pré-menopausa ou menopausa. De facto, Manyonda et al 20196 mostraram que ao rever as evidências sobre a TSH e o cancro da mama, a progesterona parece ser o factor causal. Uma anormalidade desta mitose pode ser a razão lógica para o aumento da incidência de cancro da mama com TSH versus a ausência de aumento de cancros da mama com estrogénio sem oposição na peri-menopausa ou menopausa.
Além disso, há provas claras de que enquanto o cancro da mama é raro em raparigas pré-púberes sem estrogénio a mínimo, com apenas um caso na literatura mundial (Ahmed, 2013)7, as incidências do cancro da mama em mulheres no Reino Unido e nos EUA, citadas por 100.000 mulheres como 1.5-63,1 no Reino Unido e 1,0-65,0 nos EUA entre os 20 e 39 anos de idade, quando é provável que as mulheres estejam menstruadas ou a usar a pílula ou grávidas, com quantidades maciças de estrogénio cíclico ou constante de gravidez; 123,9-283.5/100.000 mulheres no Reino Unido e 131,0-217,0 nos EUA entre os 40-54 anos de idade, os anos da perimenopausa; e 227,6-478,3/100.000 mulheres no Reino Unido e 263,0-391,0/100.000 mulheres nos EUA entre os 55 e 89 anos de idade, os anos da menopausa8,9. Estas incidências no mundo ocidental confirmam que a ausência de estrogénio à medida que as mulheres envelhecem está associada ao aumento das incidências de cancro da mama.
Concluímos que a ERT não aumenta o risco de cancro da mama, mas pode reduzi-lo. Pode até ser tentador sugerir que o estrogénio pode ser protector contra o cancro da mama: o relatório WHI de 2004 mostrou uma redução de 23% não significativa do risco de cancro da mama após 6,1 acompanhamento médio; mas após 16.1 ano, houve uma redução significativa de 23% no rácio de Perigos (HR 0,77, 95%CI 0,65-0,92. p=0,005) e uma redução significativa na mortalidade mamária (redução de 44%) em comparação com o placebo4 – de que outra forma deveriam estes dados ser interpretados para além de mostrar “protecção”?
1. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD et al. Influência do estrogénio mais progestina no cancro da mama e mamografia em mulheres saudáveis na pós-menopausa: o Ensaio Aleatório da Iniciativa de Saúde da Mulher. JAMA 2003; 289: 3243-3253.
2. Chlebowski, RT., Kuller, LH., Prentice RL., et al para os Investigadores WHI. 2009. Cancro da mama após utilização de estrogénio mais progestina em mulheres na pós-menopausa. New England Journal of Medicine, 6 (360) 573-587.
3. Anderson, Garnet L Limacher, Marian Assaf, Annlouise R et al. Women’s Health Initiative Steering Committee. Efeitos do estrogénio equino conjugado em mulheres na pós-menopausa com histerectomia: o ensaio controlado aleatório da Women’s Health Initiative. JAMA 2004, 291:1701-1712.
4. Chlebowski RT, Anderson GL, Aragaki AK, et al. O seguimento a longo prazo mostra que o estrogénio sozinho e o estrogénio mais progestógeno têm efeitos opostos na incidência de cancro da mama em mulheres na pós-menopausa. Apresentado em: o Simpósio sobre o Cancro da Mama de San Antonio de 2019; 10-14 de Dezembro de 2019; San Antonio, Tx. Abstrato GS5-00.
5. Grupo Colaborativo sobre Factores Hormonais no Cancro da Mama. Tipo e calendário da terapia hormonal da menopausa e risco de cancro da mama: meta-análise de participantes individuais da evidência epidemiológica mundial. Lancet 2019 Sep 28; 394: 1159-1168.
6. Manyonda I, Talaulika VS, Pirhadi R, Onwude J. Os progestagénios são o problema na terapia de substituição hormonal: Tempo para reavaliar a sua utilização. Post Reproductive Health, 2019, 1-6.
7. Ahmed ST Singh SK, Mukherjee T e Banerjee M. Breast carcinoma numa rapariga pré-púbere. BMJ Case Rep. Publicado online: doi:10.1136/bcr-2013-203251
8. Distribuição etária do cancro da mama no Reino Unido. https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/s….
9. Distribuição etária do Cancro da Mama nos EUA. Incidência de cancro da mama por 100.000 mulheres, Estados Unidos, 1986. http://www.nap.edu/catalog/1814.html.