p>Estudos clínicos exaustivos demonstraram uma ligação significativa entre o polimorfismo MTHFR e várias doenças, tais como doenças cardiovasculares, doenças do desenvolvimento neuronal, cancros, bem como distúrbios psiquiátricos. Entre os quais, os polimorfismos C677T e A1298C do MTHFR foram os mais estudados nas doenças psiquiátricas e mostraram uma associação significativa com a redução da actividade enzimática e da metilação do MTHFR. Nesta sessão, centrar-nos-emos nos polimorfismos na codificação genética do MTHFR na esquizofrenia (SZ), na desordem bipolar (BPD), na depressão, na desordem do autismo (ASD) e na desordem do défice de atenção e hiperactividade (ADHD). A tabela 1. resume estudos incluindo polimorfismo MTHFR e doenças psiquiátricas envolvidas nesta revisão.
Schizophrenia
Há décadas atrás, houve um relatório de redução da actividade enzimática MTHFR em dois doentes com esquizofrenia que eram 18 e 21% do nível normal, respectivamente, enquanto que a remettilação homocisteína também foi desfeita42. Mais tarde, foi criado um modelo de regressão num estudo do genótipo MTHFR C677T e da metilação do ADN em sujeitos com esquizofrenia, que encontrou fêmeas com genótipo TT associadas à metilação global mais baixa43.
Montes de estudos demonstraram que o nível de polimorfismo MTHFR no locus C677T está associado ao risco de esquizofrenia. Como indicado numa meta-análise do MTHFR consistiu em 7 estudos, os indivíduos transportados com homozigotos TT tinham o maior risco de esquizofrenia, em comparação com os indivíduos com genótipos tipo selvagem CC e heterozigotos CT44. Um estudo alelo com pacientes bem definidos e controlos saudáveis indicou que as pessoas com heterozigotos de TC tinham o maior risco de esquizofrenia do que os portadores de CC45. Além disso, um estudo de genótipo também referiu que o genótipo TT homozigotos do MTHFR também estava associado ao risco de pacientes esquizofrénicos acompanhados com distúrbio bipolar46.
É interessante mencionar que os polimorfismos C677T do MTHFR também têm influência nos sintomas de esquizofrenia. Por exemplo, um aumento da carga do alelo T está ligado ao aumento da gravidade dos sintomas negativos na esquizofrenia, ao mesmo tempo que também foi notada uma redução da gravidade dos sintomas positivos. No entanto, o efeito do alelo T nos sintomas negativos da esquizofrenia poderia ser ainda mais acentuado pela deficiência de folato47. Além disso, em comparação com a CC e a CT, os doentes com esquizofrenia com genótipo TT apresentaram maiores défices no teste de fluência verbal (VFT) e mais dificuldades no Teste de Ordenação do Cartão de Wisconsin (WCST), mas não no desempenho do Teste de Aprendizagem Verbal da Califórnia (CVLT)48. Contudo, o efeito dos polimorfismos C677T do MTHFR sobre a função cognitiva não foi significativo em indivíduos normais, uma vez que um estudo cognitivo longitudinal mostrou que o polimorfismo MTHFR C677T não estava associado ao desempenho cognitivo na linha de base ou ao longo de 12 anos49. Além disso, estudos também demonstraram que o polimorfismo C677T do MTHFR está associado à idade de início da esquizofrenia de uma forma dose-dependente, tal como o número crescente do alelo T mutante está ligado ao início precoce50,
A relação entre o polimorfismo MTHFR e a esquizofrenia em diferentes populações étnicas também foi investigada. Estudo de doentes esquizofrénicos e controlos saudáveis na população árabe da Síria encontrou uma forte associação entre o C677T e a esquizofrenia, que mostrou uma maior frequência do alelo T variante no grupo de doentes. Curiosamente, foi encontrada uma associação estatisticamente significativa para o genótipo 677TT sob o modelo recessivo no subgrupo de pacientes do sexo masculino, e o genótipo CT sob o modelo sobredominante no grupo total de pacientes51. Estudos da população chinesa Han indicaram que o alelo T mostrado associado à esquizofrenia como um alelo de risco52 enquanto uma associação de controlo de caso entre o polimorfismo MTHFR C677T e a esquizofrenia numa pesquisa de sujeitos japoneses também demonstrou uma forte ligação entre o polimorfismo MTHFR C677T e a esquizofrenia53. Além disso, uma meta-análise incluindo 38 estudos com casos e controlos de esquizofrenia mostrou a associação entre o polimorfismo C677T e o risco de esquizofrenia nas três populações étnicas – africana, asiática e caucasiana54.
p>Estudos de diferenças sexuais no polimorfismo MTHFR podem fornecer algumas ideias para os resultados divergentes de vários estudos de perturbações psiquiátricas. Uma forte associação entre o alelo 677T e pacientes masculinos com esquizofrenia em comparação com pacientes femininos sugere que o alelo 677T pode representar uma responsabilidade diferente nos géneros46. Embora pouco se saiba sobre as diferenças sexuais nos polimorfismos MTHFR, sabe-se que as hormonas sexuais, como o estrogénio, têm um efeito protector em pacientes do sexo feminino com esquizofrenia quanto ao impacto do desenvolvimento neurológico e da maturação social55. Por outro lado, a testosterona pode aumentar a vulnerabilidade masculina a um curso de doença adversa em comparação com o estrogénio56 , atribuído ao seu perfil de neuroprotecção e modulação do neurotransmissor57 mais estreito e por vezes desfavorável. Além disso, a progesterona é relatada para beneficiar o neurocognição através do aumento da libertação de dopamina em homens humanos e pode também ter relevância na saúde física e mental masculina ao mesmo tempo que aumenta os benefícios do estrogénio através da potenciação dos efeitos de estrogénio nos receptores de dopamina em pacientes esquizofrénicos masculinos58.
Excepção para o C677T, existe outro sítio de polimorfismos MTHFR associados a distúrbios psiquiátricos. Um estudo com pacientes de esquizofrenia e sujeitos de controlo mostrou uma associação entre o alelo A1298C e a esquizofrenia59. Outra investigação, incluindo 111 famílias, demonstrou que a deficiente actividade enzimática MTHFR em mulheres grávidas estava relacionada com a variante A1298C, que estava associada a um risco mais elevado de esquizofrenia nos descendentes60.
Estudos de indivíduos com ambos os SNPs (C677T e A1298C) mostraram que indivíduos com heterozigose para ambas as mutações resultaram numa actividade MTHFR ainda mais baixa do que a heterozigose para mutações MTHFR únicas, enquanto que nenhum indivíduo carrega ambos os homozigotos para mutações MTHFR independentemente dos SNPs15 Além disso, Houve estudos de múltiplos polimorfismos do metabolismo de um carbono e sintomas de esquizofrenia que mostraram um aumento da gravidade dos sintomas negativos com aumento dos alelos de risco, sugerindo um efeito cumulativo dos SNPs de risco no metabolismo de um carbono61.
Desordem bipolar
Além da esquizofrenia, o estudo demonstrou uma associação entre o genótipo homozigoto 677TT do gene MTHFR e a desordem bipolar com ligações mais fortes em doentes do sexo masculino do que em doentes do sexo feminino46. Outro estudo encontrou uma maior prevalência de polimorfismo C677T em pacientes com BD do que em indivíduos saudáveis, enquanto que os pacientes com BD com início precoce levaram uma cópia do alelo T62. Uma meta-análise de 56 estudos que examinaram o MTHFR C677T em doentes e sujeitos de controlo indicou que o alelo T e os portadores do genótipo TT mostraram um aumento significativo do risco de doenças psiquiátricas importantes, incluindo esquizofrenia e desordem bipolar63. Ao mesmo tempo, alguns estudos encontraram resultados díspares. Por exemplo, um estudo não relatou associação significativa entre C677T e a doença bipolar64, enquanto outro estudo não encontrou provas de associação genotípica ou alélica de C677T com BD, independentemente do tipo I ou II65. Um estudo com doentes bipolares e sujeitos de esquizofrenia também não observou diferenças robustas entre doentes e controlos, quer para frequências alélicas ou distribuição genotípica do polimorfismo C677T66. Estas discrepâncias podem resultar de estratificações populacionais, explicitamente, do estatuto socioeconómico. Por outro lado, o tamanho da amostra incluída pode desempenhar um papel crítico em resultados divergentes.
Depressão
Depressão é outra grande doença psiquiátrica. O polimorfismo MTHFR também é notado em doentes com depressão. Estudos constataram que os polimorfismos MTHFR podem estar relacionados com o episódio e o prognóstico do distúrbio depressivo, não com o estádio da doença. Por exemplo, um estudo de coorte de pacientes depressivos e controlos saudáveis descobriu que o polimorfismo MTHFR era mais comum nos indivíduos com histórico de depressão em comparação com os controlos67, enquanto que um estudo com mais de 60 meses de seguimento com indivíduos depressivos indicou que o genótipo CC do MTHFR C677T era mais susceptível de ter sintomas mais graves em comparação com os portadores do genótipo TT68. Outro estudo mostrou que a hiper-homocysteinemia e o genótipo TT MTHFR estavam significativamente relacionados apenas com a depressão, e não com o distúrbio de ansiedade comorbida69. Mais estudos relataram que o MTHFR C677T está associado ao risco de depressão, tal como a depressão pós-menopausa70 e o transtorno de depressão grave relacionado com o trauma infantil (MDD)71. É importante salientar a interacção entre os polimorfismos do MTHFR e os riscos ambientais para o MDD, tais como a dieta e o stress. Por exemplo, um estudo de inter-relação entre o polimorfismo MTHFR e a MDD revelou que a liga T menor do MTHFR C677T estava associada ao aumento do índice de massa corporal relacionado com a deficiência de folato e níveis de homocisteína em pacientes com MDD apenas72. Outro polimorfismo relacionado com o stress MTHFR no estudo MDD mostrou que o stress traumático na infância poderia aumentar o risco de recorrência da MDD, bem como o desenvolvimento de sintomas depressivos mais graves nos portadores do genótipo MTHFR TT. Este estudo sugere que o aumento do número de alelos mutantes de T no locus C677T irá aumentar o risco de stress para a depressão71. Ambos os estudos acima referidos sugerem que os polimorfismos MTHFR podem aumentar os riscos ambientais (baixo consumo de folato, stress traumático na infância) para MDD através da interacção entre factores genéticos e ambientais. Tal risco foi confirmado por uma meta-análise que recrutou 26 estudos publicados que mostraram uma associação entre o polimorfismo MTHFR C677T e o aumento do risco de depressão73. Contudo, alguns estudos não mostraram associação entre o MTHFR e a resposta ao tratamento MDD ou antidepressivo74,75.
Simplesmente, existia uma situação diversa noutras pesquisas, uma vez que um estudo não encontrou provas de uma associação entre o genótipo MTHFR TT e a depressão numa coorte de depressão76. Outro estudo, incluindo sujeitos deprimidos, não indicou diferenças significativas na frequência do alelo T ou genótipo TT entre os controlos deprimidos e saudáveis77. Uma pesquisa do genótipo TT e dos escores de depressão revelou que a variação do gene C677T não desempenha um papel importante nos escores de depressão78. Numa meta-análise, não foram observadas diferenças significativas na frequência do genótipo ou alelo entre pacientes depressivos e controlos74.
Uma possível razão para consequências divergentes é a estratificação da população, uma vez que a frequência do alelo T está sujeita a uma considerável variação étnica e geográfica74. Outra possibilidade é que exista uma associação deste SNP com outra doença altamente correlacionada com a depressão. De facto, tem sido feita a hipótese de que a depressão e a doença vascular podem ser manifestações diferentes dos mesmos substratos genéticos79. Ambas estas condições são o resultado da interacção de múltiplos factores genéticos e ambientais, envolvendo múltiplos genes com pequenos efeitos interactivos e aditivos.
Doença do autismo
Comparação com a esquizofrenia e depressão, foram realizados estudos relativamente limitados do MTHFR no autismo. Alguns estudos mostraram maior frequência de polimorfismo C677T em crianças com ASD do que em controlos saudáveis80, ou associados a fenótipos de comportamento ASD81. Um estudo de risco de ASD com desenvolvimento típico indicou efeitos de interacção significativos entre o genótipo TT materno e maior risco de ASD82, sugerindo que o polimorfismo MTHFR pode envolver o desenvolvimento precoce de ASD. Outros estudos na população chinesa Han e coreana descobriram também que os genes de mutação MTHFR C677T e A1298C eram factores de risco para o autismo em crianças Han chinesas e na população coreana, respectivamente83,84,
Défice de Atenção e Hiperactividade (ADHD)
Em termos da relação entre MTHFR e ADHA, apenas foram relatados muito poucos estudos, mesmo com resultados controversos. Por exemplo, estudos demonstraram que o genótipo A1298C parecia ser a ligação predominante com os sintomas desatentos, levando a um aumento de 7,4 vezes no TDAH, em comparação com um aumento de 1,3 vezes para o genótipo C677T85, indivíduos com TDAH parecem estar relacionados com os polimorfismos A1298C86. No entanto, uma investigação com TDAH e controlos saudáveis não relatou qualquer associação entre o polimorfismo C677T ou A1298C e a TDAH em crianças turcas87. São necessários mais estudos com grande tamanho de amostra ou melhores controlos.
Em conclusão, o polimorfismo MTHFR não só aumenta os riscos de diabetes, doenças cardiovasculares, e vários cancros, como também aumenta o risco de várias doenças psiquiátricas. Por exemplo, como descrevemos acima, o polimorfismo MTHFR está associado ao início precoce da esquizofrenia e à gravidade dos sintomas depressivos no MDD. Isto é importante uma vez que as hipóteses de desequilíbrios neurotransmissores ainda são as principais correntes para a esquizofrenia e MDD. A compreensão de mecanismos alternativos de doenças psiquiátricas não só fornecerá biomarcadores potenciais para doenças psiquiátricas específicas, mas também novos alvos para o desenvolvimento de medicamentos antipsicóticos. Devido a descobertas controversas significativas na mutação do MTHFR e na metilação do ADN tanto em populações saudáveis como em pacientes psiquiátricos, a investigação da actividade do MTHFR em amostras periféricas pode ser importante. Até agora, as relações entre a actividade enzimática e a mutação do MTHFR têm sido relatadas em populações geralmente saudáveis e com atraso mental, bem como em animais, não foram encontrados estudos em testes clínicos da actividade do MTHFR em pacientes psiquiátricos88,89,90. Além disso, existem ainda algumas carências em estudos de mutação do MTHFR e de doenças psiquiátricas. Com excepção do C677T e A1298C, houve poucos estudos sobre outros SNP, bem como sobre o efeito de múltiplos SNP nas doenças que também podem afectar a actividade do MTHFR.
Estratégia de tratamento clínico para doenças psiquiátricas relacionadas com o MTHFR
As MTHFR desempenha um papel crítico no metabolismo de um carbono, que é composto de folato, homocisteína, vitamina B12, e metilação do ADN, mutação do locus genético específico no MTHFR e declínio da actividade enzimática correlativa afectará vários eventos fisiológicos, bem como alguns estados patológicos, incluindo doenças psiquiátricas. Será que poderíamos lidar com a mutação genética e os danos da actividade enzimática utilizando a estratégia do metabolismo do folato de um carbono como tratamento clínico para a doença psiquiátrica relacionada com o MTHFR? Alguns estudos mostraram algumas possibilidades interessantes. Por exemplo, estudos com mulheres saudáveis descobriram que o baixo nível de folato sérico no genótipo 677TT está associado a um aumento na concentração de homocisteína e hipometilação do ADN91,92, o que revela a associação entre os polimorfismos MTHFR C677T e o estado dos nutrientes. Como os alimentos são um recurso importante para o folato, estudos relataram que o baixo nível de folato devido a uma dieta desequilibrada está associado a uma maior prevalência de esquizofrenia, particularmente em bebés com deficiência nutricional materna11,93. Outro estudo explorando a associação entre folato e sintomas de esquizofrenia indicou que o baixo nível de folato estava associado à gravidade dos sintomas negativos em sujeitos com esquizofrenia94. Um possível papel do folato na saúde mental é a sua acção na metilação do ADN e na expressão genética, que têm sido amplamente relatados em perturbações psiquiátricas humanas.
Como a diminuição da actividade MTHFR induzida por polimorfismos MTHFR é irreversível, os clínicos tentaram utilizar o suplemento de folato para ajudar no processo de metilação e alterar o estado de patogénese. Por exemplo, o suplemento de metilfolato foi utilizado para a melhoria dos sintomas psiquiátricos95, enquanto a suplementação com folato mostrou uma redução da incidência de defeitos do tubo neural que reduz a incidência de esquizofrenia96. Embora não haja provas de que os suplementos sejam úteis no tratamento da psicose em geral, com base nos estudos publicados, acreditamos que se conseguirmos detectar o polimorfismo MTHFR em indivíduos com várias doenças psiquiátricas, poderemos ser capazes de diferenciar os doentes psiquiátricos relacionados com o MTHFR dos doentes não deficientes em MTHFR e desenvolver estratégias específicas de tratamento clínico, tais como o suplemento de folato ou de metilfolato para inverter os sintomas. Em resumo, devido à maior frequência do polimorfismo MTHFR em várias doenças psiquiátricas, o suplemento de folato e cobalamina pode ser crítico quando os pacientes com deficiência de MTHFR. As doenças psiquiátricas relacionadas com a deficiência de MTHFR devem ser identificadas e podem ser tratadas com suplemento específico para as doenças e sintomas relacionados.