FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de acção
O mecanismo de acção da dronedarona é desconhecido. A dronedarona tem propriedades antiarrítmicas pertencentes às quatro classes de Vaughan-Williams, mas a contribuição de cada uma destas actividades para o efeito clínico é desconhecida.
Farmacodinâmica
Efeitos electrofisiológicos
Dronedarona exibe propriedades das quatro classes antiarrítmicas de Vaughn-Williams, embora não seja claro quais destas são importantes na produção dos efeitos clínicos da dronedarona. O efeito da dronedarona em parâmetros de ECG de 12 derivações (frequência cardíaca, PR, e QTc) foi investigado em indivíduos saudáveis após doses orais repetidas até 1600 mg uma vez por dia ou 800 mg duas vezes por dia durante 14 dias e 1600 mg duas vezes por dia durante 10 dias. No grupo dronedarone 400 mg duas vezes por dia, não houve efeito aparente sobre o ritmo cardíaco; foi observado um efeito moderado de redução do ritmo cardíaco (cerca de 4 bpm) a 800 mg duas vezes por dia. Houve um claro efeito dependente da dose no intervalo PR com um aumento de +5 ms a 400 mg duas vezes por dia e até +50 ms a 1600 mg duas vezes por dia. Houve um efeito relacionado com a dose moderada no intervalo QTc com um aumento de +10 ms a 400 mg duas vezes ao dia e até +25 ms com 1600 mg duas vezes ao dia.
Estudo DAFNE
DAFNE foi um estudo dose-resposta em pacientes com FA recorrente, avaliando o efeito da dronedarona em comparação com o placebo na manutenção do ritmo sinusal. As doses de dronedarona neste estudo foram 400, 600, e 800 mg duas vezes por dia. Neste pequeno estudo, doses acima de 400 mg não foram mais eficazes e foram menos bem toleradas.
Farmacocinética
Dronedarona é extensivamente metabolizada e tem baixa biodisponibilidade sistémica; a sua biodisponibilidade é aumentada pelas refeições. A sua meia-vida de eliminação é de 13â “19 horas.
Absorção
Por causa do metabolismo pré-sistémico de primeira passagem, a biodisponibilidade absoluta da dronedarona sem alimentos é baixa, cerca de 4%. Aumenta para cerca de 15% quando a dronedarona é administrada com uma refeição rica em gordura. Após administração oral em condições de alimentação, o pico das concentrações plasmáticas de dronedarona e o principal metabolito activo circulante (metabolito N-debutyl) são alcançados dentro de 3 a 6 horas. Após administração repetida de 400 mg duas vezes por dia, o estado estacionário é alcançado dentro de 4 a 8 dias após o tratamento e a taxa média de acumulação de dronedarona varia de 2,6 a 4,5. O Cmax em estado estacionário e a exposição do metabolito principal de N-debutyl é semelhante ao do composto parental. A farmacocinética da dronedarona e do seu metabolito N-debutyl desviam-se moderadamente da proporcionalidade da dose: um aumento de 2 vezes na dose resulta num valor aproximado de 2,5 a 3.Aumento de 0 vezes em relação a Cmax e AUC.
Distribuição
A ligação in vitro da proteína plasmática da dronedarona e o seu metabolito de N-debutyl é >98% e não saturável. Ambos os compostos ligam-se principalmente à albumina. Após administração intravenosa (IV) o volume de distribuição em estado estacionário é cerca de 1400 L.
Metabolismo
Dronedarona é extensivamente metabolizado, principalmente por CYP3A. A via metabólica inicial inclui N-debutilação para formar o metabolito activo de Ndebutil, desaminação oxidativa para formar o metabolito inativo do ácido propanóico, e oxidação directa. Os metabolitos são submetidos a um metabolismo adicional para produzir mais de 30 metabolitos não caracterizados. O metabolito de N-debutilo exibe actividade farmacodinâmica mas é 1/10 a 1/3 tão potente como a dronedarona. As monoaminas oxidases contribuem parcialmente para o metabolismo do metabolito activo da dronedarona.
Excreção/Eliminação
Num estudo de balanço de massa com dronedarona administrada oralmente (14C), aproximadamente 6% da dose rotulada foi excretada na urina, principalmente como metabolitos (nenhum composto inalterado excretado na urina), e 84% foi excretado nas fezes, principalmente como metabolitos. A dronedarona e o seu metabolito activo N-debutyl representaram menos de 15% da radioactividade resultante no plasma.
Após administração IV, a eliminação do plasma de dronedarona varia de 130 a 150 L/h. A semi-vida de eliminação da dronedarona varia de 13 a 19 horas.
Populações especiais
Género
As exposições de dronedarona são em média 30% mais elevadas nas fêmeas do que nos machos.
Raça
As diferenças farmacocinéticas relacionadas com a raça não foram formalmente avaliadas. No entanto, com base numa comparação de estudo cruzado, após administração de dose única (400 mg), os machos asiáticos (japoneses) têm uma exposição cerca de 2 vezes mais elevada do que os machos caucasianos. A farmacocinética da dronedarona noutras raças não foi avaliada.
Idosos
Do número total de indivíduos em estudos clínicos de dronedarona, 73% tinham 65 anos ou mais e 34% tinham 75 anos ou mais. Em pacientes com 65 anos ou mais, as exposições a dronedarona são 23% mais elevadas do que em pacientes com menos de 65 anos .
Imparidade hepática
Em indivíduos com deficiência hepática moderada, a exposição média a dronedarona aumentou 1,3 vezes em relação a indivíduos com função hepática normal e a exposição média do metabolito N-debutílico diminuiu cerca de 50%. Os dados farmacocinéticos foram significativamente mais variáveis em indivíduos com insuficiência hepática moderada.
O efeito da insuficiência hepática grave na farmacocinética da dronedarona não foi avaliado .
Imparidade renal
Consistente com a baixa excreção renal da dronedarona, não foi observada diferença farmacocinética em indivíduos com insuficiência renal ligeira ou moderada em comparação com indivíduos com função renal normal . Não foi observada diferença farmacocinética em doentes com insuficiência renal ligeira a grave em comparação com doentes com função renal normal.
Interacções com dronedarona
Dronedarona é metabolizada principalmente por CYP3A e é um inibidor moderado de CYP3A e CYP2D6. A dronedarona não tem um potencial significativo para inibir o CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 e CYP2B6. Tem o potencial de inibir o transporte de P-glycoprotein (P-gp). A dronedarona inibe in vivo a secreção tubular de creatinina um substrato do transportador orgânico de catiões (OCT2) .
A dronedarona in vitro e os metabolitos SR35021 e SR90154 não mostram um potencial significativo para inibir os transportadores orgânicos de aniões OAT1 e OAT3 ou o transportador orgânico de catiões OCT1. Contudo, os dados in vitro indicam que o SR90154 é susceptível de inibir os polipéptidos transportadores de aniões orgânicos (OATP1B1, OATP1B3) in vivo.
As medidas farmacocinéticas indicando a magnitude destas interacções são apresentadas na Figura 1 (impacto de drogas coadministradas na dronedarona) e na Figura 2 (impacto da dronedarona nas drogas coadministradas).
Figure 1: O Impacto dos Medicamentos Coadministrados na Farmacocinética da Dronedarona e Recomendações para a Coadministração ou Ajuste de Dose de Dronedarona
br>Figure 2: The Impact of Dronedarone on Coadministered Drugs and Recommendations for Dose Adjustment of Coadministered Drug
The Impact ofDronedarone on Coadministered Drugs and Recommendations for Dose Adjustment of Coadministered Drug – Ilustraçãobr>Estudos Clínicos
ATHENA
ATHENA era um multicentro, estudo multinacional, duplo-cego, e randomizado com placebo controlado de dronedarone em 4628 pacientes com história recente de AF/AFL que estavam em ritmo sinusal ou que deveriam ser convertidos para ritmo sinusal. O objectivo do estudo era determinar se a dronedarona poderia atrasar a morte por qualquer causa ou a hospitalização por razões cardiovasculares.
Initially patients were to be ≥70 years old, or <70 years old with at least one risk factor (including hypertension, diabetes, prior cerebrovascular accident, left atrial diameter ≥50 mm or LVEF <0.40). Os critérios de inclusão foram posteriormente alterados de modo a que os pacientes tivessem ≥75 anos, ou ≥70 anos de idade com pelo menos um factor de risco. Os pacientes tinham de ter tanto a AF/AFL como o ritmo sinusal documentados nos 6 meses anteriores. Os doentes podiam ter estado em AF/AFL ou em ritmo sinusal no momento da aleatorização, mas os doentes que não estavam em ritmo sinusal deviam ser convertidos eléctrica ou quimicamente para ritmo sinusal normal após a anticoagulação.
Os sujeitos foram aleatorizados e tratados durante até 30 meses (seguimento mediano: 22 meses) com MULTAQ 400 mg duas vezes por dia (2301 pacientes) ou placebo (2327 pacientes), além da terapia convencional para doenças cardiovasculares que incluía beta-bloqueadores (71%), Inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II (ARBs) (69%), digoxina (14%), antagonistas do cálcio (14%), estatinas (39%), anticoagulantes orais (60%), aspirina (44%), outra terapia antiplaquetária crónica (6%) e diuréticos (54%).
O ponto final primário do estudo foi o tempo para a primeira hospitalização por razões cardiovasculares ou morte por qualquer causa. O tempo até à morte por qualquer causa, o tempo até à primeira hospitalização por razões cardiovasculares, e o tempo até à morte cardiovascular e o tempo até todas as causas de morte também foram explorados.
Os doentes tinham entre 23 e 97 anos de idade; 42% tinham 75 anos de idade ou mais. Quarenta e sete por cento (47%) dos pacientes eram do sexo feminino e a maioria era caucasiana (89%). Setenta e um por cento (71%) dos inscritos não tinham antecedentes de insuficiência cardíaca. A fracção de ejecção mediana era de 60%. Vinte e nove por cento (29%) dos pacientes tinham insuficiência cardíaca, na sua maioria classe II da NYHA (17%). A maioria tinha hipertensão (86%) e doença cardíaca estrutural (60%).
Resultados são mostrados no Quadro 3. MULTAQ reduziu o ponto final combinado de hospitalização cardiovascular ou morte por qualquer causa em 24,2% quando comparado com placebo. Esta diferença foi inteiramente atribuível ao seu efeito na hospitalização cardiovascular, principalmente hospitalização relacionada com AF.
Outros desfechos, morte por qualquer causa e primeira hospitalização por razões cardiovasculares, são mostrados na Tabela 3. Os parâmetros secundários contam todos os primeiros eventos de um determinado tipo, quer tenham sido precedidos ou não por um tipo de evento diferente.
Tabela 3: Incidência de Eventos de Parâmetros
| Placebo (N=2327) |
MULTAQ 400 mg BID (N=2301) |
HR | 95% CI | p-Valor | |
| 913 (39.2%) | 727 (31,6%) | 0,76 | |||
| >ul>li>Hospitalização cardiovascular | 856 (36.8%) | 669 (29,1%) | |||
| ul>>li> Morte por qualquer causa | 58 (2,5%) | ||||
| 115 (5.0%) | 0,86 | ||||
| 856 (36.8%) | 669 (29,1%) | 0,74 | |||
| ul>
|
456 (19.6%) | 292 (12,7%) | 0,61 | ||
| ul>>li>Outros |
As curvas de incidência cumulativa Kaplan-Meier mostrando o tempo para o primeiro evento são apresentadas na Figura 3. As curvas de eventos separaram-se cedo e continuaram a divergir ao longo do período de seguimento de 30 meses.
Figura 3: Curvas de Incidência Cumulativa de Kaplan-Meier desde a Randomização até à Primeira Hospitalização Cardiovascular ou Morte por Qualquer Causa
Kaplan-Curvas de Incidência MeierCumulativas desde a Aleatorização até à Primeira Hospitalização Cardiovascular ou Morte por Qualquer Causa – Ilustraçãobr>As razões para a hospitalização incluíram hemorragias graves (1% em ambos os grupos), síncope (1% em ambos os grupos), e arritmia ventricular (<1% em ambos os grupos).
A redução na hospitalização cardiovascular ou morte por qualquer causa foi geralmente consistente em todos os subgrupos com base em características de base ou medicamentos (inibidores da ECA ou ARB; beta-bloqueadores, digoxina, estatinas, bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos) (ver Figura 4).
Figure 4: Risco Relativo (MULTAQ versus Placebo) Estimativas com intervalos de confiança de 95% de acordo com características de base seleccionadas: Primeira Hospitalização Cardiovascular ou Morte por Qualquer Causa.
>p>
br>- Determinado a partir do modelo de regressão de Cox
- Valor P da interacção entre características de base e tratamento baseado no modelo de regressão de Cox
- Antagonistas do cálcio com efeitos de redução da frequência cardíaca restritos ao diltiazem, verapamil e bepridil
EURIDIS e ADONIS
Em EURIDIS e ADONIS, um total de 1237 pacientes em ritmo sinusal com um episódio anterior de FA ou AFL foram aleatorizados em regime ambulatório e tratados com MULTAQ 400 mg duas vezes por dia (n=828) ou placebo (n=409) sobre as terapias convencionais (incluindo anticoagulantes orais, beta-bloqueadores, inibidores da ECA ou ARB, agentes antiplaquetários crónicos, diuréticos, estatinas, digoxina, e bloqueadores dos canais de cálcio). Os pacientes tiveram pelo menos um episódio de AF/AFL documentado com ECG durante os 3 meses anteriores à entrada no estudo, mas estiveram em ritmo sinusal durante pelo menos uma hora. A idade dos pacientes variou entre os 20 e os 88 anos, sendo a maioria de doentes caucasianos (97%), do sexo masculino (70%). As comorbidades mais comuns eram a hipertensão (56,8%) e as doenças cardíacas estruturais (41,5%), incluindo as doenças coronárias (21,8%). Os doentes foram seguidos durante 12 meses.
Nos dados agregados da EURIDIS e ADONIS, bem como nos ensaios individuais, a dronedarona atrasou o tempo para a primeira recorrência de AF/AFL (parâmetro primário), reduzindo o risco de primeira recorrência de AF/AFL durante o período de estudo de 12 meses em cerca de 25%,com uma diferença absoluta na taxa de recorrência de cerca de 11% aos 12 meses.
Andrómeda
Pacientes recentemente hospitalizados com insuficiência cardíaca sintomática e disfunção sistólica ventricular esquerda grave (índice de movimento da parede ≤1.2) foram aleatorizados para MULTAQ 400 mg duas vezes por dia ou placebo correspondente, com um ponto final composto primário de mortalidade por todas as causas ou hospitalização por insuficiência cardíaca. Os pacientes inscritos em ANDROMEDA eram predominantemente da classe II (40%) e III (57%) da NYHA, e apenas 25% tinham FA na aleatorização. Após a inscrição de 627 pacientes e um seguimento mediano de 63 dias, o ensaio foi terminado devido ao excesso de mortalidade no grupo da dronedarona. Vinte e cinco (25) pacientes no grupo da dronedarona morreram contra 12 pacientes no grupo do placebo (hazard ratio 2,13; 95% CI: 1,07 a 4,25). A principal razão para a morte foi o agravamento da insuficiência cardíaca. A terapia de base da digoxina foi relatada em 6/16 pacientes com dronedarona versus 1/16 pacientes com placebo que morreram de arritmia. Em pacientes sem uso de base de digoxina, não foi observado risco excessivo de morte arrítmica nos grupos de dronedarona versus placebo.
Havia também hospitalizações em excesso por razões cardiovasculares no grupo de dronedarona (71 vs 51 para placebo) .
PALLAS
Patientes com FA permanente (FA documentada em 2 semanas antes da aleatorização e pelo menos 6 meses antes da aleatorização em que a cardioversão tinha falhado ou não estava planeada) e factores de risco adicionais de tromboembolismo (doença arterial coronária, AVC prévio ou AIT, insuficiência cardíaca sintomática, LVEF <40%, doença arterial oclusiva periférica, ou idade >75 com hipertensão arterial e diabetes) foram aleatorizados a dronedarona 400 mg duas vezes por dia ou placebo.
Após a inscrição de 3236 pacientes (placebo=1617 e dronedarone=1619) e um seguimento médio de 3,7 meses para placebo e 3,9 para dronedarone, o estudo foi encerrado devido a um aumento significativo em
- Mortalidade: 25 dronedarone versus 13 placebo (HR, 1,94; IC: 0,99 a 3,79). A maioria das mortes no grupo da dronedarona foram classificadas como mortes arrítmicas/sudidas (FC, 3,26; IC: 1,06 a 10,0). A terapia com digoxina de base foi relatada em 11/13 pacientes com dronedarona que morreram de arritmia. Nenhuma das mortes arrítmicas com placebo (4) reportou o uso de digoxina. Em pacientes sem uso de digoxina de base, não foi observado risco excessivo de morte arrítmica nos grupos de dronedarona versus placebo.
- Hospitalizações para insuficiência cardíaca no grupo da dronedarona: 43 dronedarona versus 24 placebo (HR, 1,81; IC: 1,10 a 2,99).
li>Stroke: 23 dronedarona versus 10 placebo (HR, 2,32; CI: 1,11 a 4,88). O risco aumentado de AVC observado com dronedarona foi observado nas primeiras duas semanas de terapia (10 dronedarona versus 1 placebo), a maioria dos sujeitos tratados com dronedarona não tinham uma INR de 2,0 a 3,0 .