Nefropatia associada ao vírus BK | Nefrologia

INTRODUÇÃO

Vírus são agentes patogénicos que são especialmente problemáticos nos receptores de transplantes, uma vez que a questão das infecções virais nos transplantes reflecte um equilíbrio complexo entre as várias infecções virais que um paciente pode ter ao longo da sua vida, a resposta imunitária antiviral do receptor, e o nível de imunossupressão necessário para assegurar um enxerto funcional.

Infecção por poliomavírus BK (BKV) é um problema emergente nos transplantes renais, e é considerado o preço pago pela imunossupressão moderna e potente (IS).

ASPECTOSBIOLÓGICOS DO VÍRUS

O poliomavírus, juntamente com o papilomavírus, pertence à família dos papovavírus patogénicos. O vírus BK (BKV) pertence à família dos poliomavírus, juntamente com outros poliomavírus que foram detectados em humanos, tais como o vírus JC (JCV), o vírus KI, o vírus WU, o vírus do carcinoma celular Merkel, e o vírus Simian 40 (SV40).

Estes são vírus pequenos, não desenvolvidos, com um diâmetro de 42 nm. O capsid tem simetria icosaédrica e abriga um genoma de cadeia circular dupla de ADN com mais de 5000 pares de bases, composto por uma região “precoce” altamente conservada e códigos para o “antigénio T/t” (TAg), que está implicado na transformação, replicação viral, e regulação e expressão genética; e uma região “tardia” que codifica as três proteínas capsidiais, conhecidas como VP1, VP2, e VP3, e para uma proteína chamada “agnoproteína”, uma região reguladora não codificadora situada entre as outras duas, onde estão localizados os determinantes para a replicação, a união TAg, e os elementos de regulação transcripcional.

O poliomavírus possui especificidade de adaptação ao seu hospedeiro; por conseguinte, a sua evolução está provavelmente associada à evolução da espécie hospedeira, pelo que a infecção natural ocorre apenas num número limitado de espécies estreitamente relacionadas, constituindo um marcador para estabelecer as diferenças raciais entre os seres humanos.

Utilizando a análise de sequência de genes, foram estabelecidos diferentes genótipos: europeus, asiáticos e africanos. Os restantes genótipos correspondem a recombinações destes três, e embora a sua origem seja difícil de estabelecer, o estudo deste vírus poderia fornecer uma ferramenta para ajudar a compreender a evolução das migrações humanas.

BKV está associado a duas complicações observadas nos receptores de transplantes: A nefropatia associada ao vírus BK (BKVN) nos transplantes renais, e a cistite hemorrágica nos transplantes de medula óssea. Em contraste com o BKV, embora o JCV resida no uroepitélio e normalmente reactive, raramente produz nefropatia, mas está associado a leucoencefalopatia multifocal e encefalite. A SV40, que vem de símios, foi introduzida na população humana através de vacinas contaminadas com poliomielite e adenovírus, e embora a sua presença tenha sido detectada em biópsias renais transplantadas, a sua importância no transplante renal ainda não está bem definida.

EPIDEMIOLOGIA E FACTORES DE RISCO

A infecção primária ocorre subclinicamente durante a primeira década de vida, com uma seroprevalência superior a 80% na população adulta.

A fonte da infecção é exclusivamente humana, não foi demonstrado que os animais actuem como reservatórios, e a via de transmissão pode ser fecal-oral, respiratória, transplacentária, e através de tecidos doados. Durante a fase virémica, o vírus infecta os tecidos, urotelium, tecido linfático e cérebro, produzindo uma infecção lítica latente.

Após a transmissão viral natural durante a infância, o BKV permanece no tracto urinário com reactivações intermitentes e baixos níveis de virúria (Vr), 5%-10% em adultos imunocompetentes.1,2 Em indivíduos imunocomprometidos, a frequência de BK Vr aumenta para 20%-60%, e níveis ainda maiores de virúria e o aparecimento de células de engodo na urina também são frequentes.3

No transplante renal, a prevalência de nefropatias associadas ao vírus BK (BKVN) oscila entre 1% e 10%,4 com base mais no tratamento imunossupressor e métodos de diagnóstico do que devido a diferenças epidemiológicas reais.

Em 2004, o tratamento da infecção pelo BKVN após transplante renal foi incluído na base de dados americana como variável de evolução pós-transplante (TBKV); os dados foram posteriormente analisados, resultando num total de >48 000 transplantes, 1474 dos quais foram tratados no prazo de 24 meses. A incidência acumulada de TBKV aumentou com o tempo, passando de 3,45% aos 24 meses para 6,6% aos 60 meses após o transplante.

A falha do enxerto secundária ao BKVN ocorre a uma taxa de 50%-100% aos 24 meses em centros sem programas de rastreio, o que salienta a importância de um diagnóstico precoce da doença.5

Diferentes protocolos IS foram identificados como factores de risco para o desenvolvimento de BKVN, especialmente o uso de terapias triplas com medicamentos anticalcineurínicos, micofenolato mofetil (MMF), e esteróides,5,6 mas também foram descritos casos de BKVN quando se utilizam outros regimes IS, o que indica que a intensidade do tratamento IS, e não o medicamento específico em si, é o factor de risco neste caso. Existem também outros tipos de factores de risco, tais como factores do paciente (homens >50 anos de idade, receptor seronegativo BKV), factores de enxerto (doador seropositivo BKV, incompatibilidades HLA, lesão imunológica ou isquémica), e factores virais (carga viral latente, serotipo capsid, e capacidade de replicação).7

BKVN DIAGNÓSTICO HISTOLOGICO E PROGRESSÃO

Células decoy, virúria e viremia apenas indicam replicação viral, não nefropatia, mas são ferramentas chave para a prevenção e monitorização da doença.

O único sinal clínico de BKVN é a deterioração da função renal, e quando isto ocorre, já é demasiado tarde para intervir, uma vez que os danos renais já foram produzidos.

O diagnóstico da doença só pode ser realizado com uma biopsia de enxerto em que as típicas inclusões virais nucleares basofílicas são encontradas nas células epiteliais (tubulares, cápsula de Bowman, e/ou urotelial), e sinais de inflamação com tubulite (Figura 1A), achados semelhantes aos que aparecem na rejeição aguda de transplante por células T. Só utilizando a técnica imunohistoquímica para o SV-40 LTAg podemos observar uma coloração nuclear positiva e identificar o poliomavírus (BK, JC) como o responsável pela inflamação, descartando assim o diagnóstico de rejeição aguda das células T (Figura 1B) e confirmando o diagnóstico de BKVN.

BKVN as lesões histológicas são focais e heterogéneas, pelo que uma biópsia negativa não pode excluir o diagnóstico. Como tal, este teste deve ser repetido se a carga viral no sangue do paciente permanecer persistentemente elevada.

Os padrões histológicos de BKVN2,8,9 baseiam-se na identificação e extensão do infiltrado inflamatório e da fibrose associada à infecção viral, o que permite estabelecer três padrões histológicos (Figura 2).

EVOLUÇÃO CLÍNICA E OPORTUNIDADES DE PREVENÇÃO E DIAGNÓSTICO A evolução clínica comum de BKVN9 está representada na Figura 3, que mostra como o desenvolvimento da doença é previsto pelo aparecimento da virúria BK (BK Vr), uma consequência da reactivação e replicação viral no tracto urinário, com o aparecimento de células típicas de engodo (figura 4), que são fáceis de identificar utilizando testes citológicos de rotina da urina. Contudo, a quantificação de Vr utilizando técnicas de PCR é mais sensível do que a utilização de citologia, e permite distinguir entre infecções por BKV e JCV.

Quando a virúria é >105 cópias/ml e persiste, é seguida semanas ou meses depois pelo desenvolvimento de viremia (Vm) a >107 cópias/ml e, finalmente, de BKVN. BK Vr não é um diagnóstico de dano parenquimatoso renal, mas o aparecimento simultâneo de Vm e Vr é patognomónico de dano parenquimatoso renal (BKVN). Manter, ou mais típico, o aumento da Vm é um factor preditivo da deterioração da função renal, e está correlacionado com a presença e gravidade das lesões histológicas. Em doentes com função renal normal ou moderadamente baixa, a probabilidade de encontrar indicadores histológicos de BKVN é directamente proporcional à duração e severidade da viremia. A viremia elevada e sustentada identifica os doentes com replicação viral descontrolada que leva a lesões renais.

Em conclusão, o diagnóstico precoce e a intervenção minimizam os danos no transplante. A figura 5 demonstra um algoritmo de diagnóstico baseado em publicações anteriores.4,9

TRATAMENTO DE BKVN

O melhor tratamento para BKVN é um diagnóstico precoce da doença a fim de agir antes que sejam causados danos renais.

Por esta razão, os Guias KDIGO10 sugerem a utilização de um processo de rastreio para todos os pacientes de transplante renal, testando os níveis mensais de Vm durante os primeiros 3 meses (2D) e a cada três meses até ao final do primeiro ano (2D), sempre que a disfunção renal seja produzida sem causa alternativa visível (2D), e após tratamento para en episódio de rejeição aguda (2D). Sugere-se também uma redução na EI quando a Vm é persistentemente superior a 107 cópias/ml (2D).

P>Regredindo a redução na EI, o primeiro passo consiste em implementar o protocolo padrão (não dando CAN ou tratamentos antiproliferativos acima dos níveis indicados para a gama terapêutica), seguido pela medição da viremia a cada 4 semanas, reduzindo a NAb em 15%-20%, reduzindo a supressão de MMF e/ou MMF em 50%, e/ou substituindo TAC por CsA ou um ISP (Figura 6).11

Em relação aos tratamentos antivirais, i.v. imunoglobulinas, ciclofovir, leflunomida, e quinolonas têm sido usadas empiricamente, e a sua eficácia é actualmente difícil de determinar porque não têm sido administradas em combinação com uma redução da SI e devido à falta de estudos prospectivos controlados e aleatórios.

Finalmente, gostaríamos de comentar a retransplantação renal em doentes que perderam um enxerto devido ao BKVN. A recidiva da doença em estudos breves é de 12%. As recomendações que devem ser tidas em conta nestas situações são: 1) informar o paciente sobre o aumento do risco potencial de recorrência de BKVN; 2) confirmar a ausência de replicação viral (PCR de sangue e urina quando o paciente é incluído na lista de transplantes e, posteriormente, de 6 em 6 meses), o paciente deve receber o transplante com resultados negativos de PCR de amostras de sangue, e 3) adaptar o IS à patologia.12-14

PONTOS-CHAVE

1. As formas poderosas e modernas de imunossupressão podem ser responsáveis pela prevalência crescente desta infecção

2. A infecção pelo vírus BK em doentes imunocomprometidos pode afectar a função e sobrevivência dos transplantes renais

3. O diagnóstico precoce através da monitorização rigorosa da contagem de células engodo urinário e/ou virúria e viremia é crucial para evitar os impactos negativos desta complicação

4. Não existem provas de um tratamento específico eficaz para esta infecção. Apenas uma redução no tratamento imunossupressor pode minimizar a virulência.

Figure 1. Inclusões de vírus nucleares basofílicos em células epiteliais e tubulite no vírus BK nefropatia (a) e imunohistoquímica para o antigénio SV-40 LTAg (b)

Figure 2. Padrões histológicos da nefropatia associada ao vírus BK