Introdução
O tratamento do cancro da mama evoluiu em simultâneo com o avanço da medicina personalizada, e como tal, muitos doentes estão a receber menos tratamento enquanto ainda atingem a mesma taxa de cura. Nesta linha, há agora um interesse crescente em identificar pacientes que podem evitar o custo, a morbilidade e os inconvenientes da radiação após a cirurgia de conservação da mama sem comprometer o seu resultado final.
A tendência para um tratamento menor já foi empregada na gestão cirúrgica e médica do cancro da mama. Na oncologia médica, determinou-se cedo que as pacientes negativas obtêm poucos benefícios da terapia anti-estrogénica ou ooforectomia.1,2 Mais recentemente, os testes genómicos permitiram que muitas pacientes com tumores de baixo risco renunciassem à quimioterapia.3 Na cirurgia, foi claramente demonstrado que muitas mulheres podem ser submetidas a uma lumpectomia (com radiação) em vez de mastectomia,4 e a biopsia do nó sentinela em vez da dissecção axilar.5,6 Nos que requerem mastectomia, muitos podem agora ter o seu mamilo preservado.7 Enquanto a oncologia da radiação tem examinado a diminuição da radiação mamária com técnicas de hipofracção8,9 e irradiação mamária parcial,10 continua a haver resistência à omissão total da radiação, mesmo em casos seleccionados.
A aceitação da conservação da mama na década de 1980 é pertinente à discussão da radiação. O National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-06 foi concebido para estudar se a conservação da mama era equivalente à mastectomia.4,11 Com base na análise de 1985, a lumpectomia com radiação foi considerada uma alternativa aceitável à mastectomia apesar da taxa significativa de recidiva ipsilateral do tumor mamário (IBTR) após a conservação, porque a sobrevivência não era diferente da mastectomia.12 Além disso, este estudo introduziu a ideia de uma taxa IBTR aceitável. Embora a sobrevivência fosse a mesma com ou sem radiação, a taxa IBTR com radiação (7,7% a 5 anos) foi considerada aceitável. A taxa de IBTR sem radiação (27,9% a 5 anos) foi considerada demasiado elevada. Assim, a validação da lumpectomia foi baseada na tolerância de uma quantidade moderada de IBTR abaixo de um determinado limiar. As Directrizes Eusoma13 sugerem que uma taxa de IBTR de 1% por ano é aceitável, o que se traduz em 5% a 5 anos e 10% a 10 anos. As pacientes e os médicos parecem considerar este limiar aceitável, como evidenciado pela aceitação de taxas de IBTR semelhantes a esta para mulheres com cancro da mama tri-negativo,14 mulheres jovens,15 aquelas com DCIS de alta qualidade,16 e as que se submetem a quimioterapia pré-operatória.17 Embora as taxas IBTR tenham continuado a melhorar para muitos destes subgrupos, a conservação ainda foi escolhida pela maioria dos médicos e pacientes mesmo quando as taxas reportadas espelhavam estes limiares.
Após a publicação inicial do NSABP B-06, a procura de subgrupos que poderiam não necessitar de radiação após a cirurgia de conservação da mama começou. Na era pré-genómica, as características escolhidas foram combinações de cancros mais velhos, cancros mais pequenos, e cancros receptores de estrogénio positivo (ER+). A NSABP B-21 avaliou mulheres com tumores ER+ de 1 cm ou menos em qualquer idade1; Fyles et al, avaliaram mulheres com tumores ER+ até 4 cm mas com mais de 50,18 anos e CALGB 9343 (Cancer and Leukemia Group B, working with ECOG and RTOG) estudaram mulheres com 70 anos ou mais com ER+, cancro da mama em fase clínica 1.19 Todos estes estudos aleatorizaram pacientes a radiação versus sem radiação, e a maioria exigiu o uso de tamoxifen (embora a NSABP B-21 também tivesse um braço “sem tamoxifen”). Em cada estudo, a sobrevivência não foi afectada, e a radioterapia diminuiu a taxa de IBTR, embora este benefício fosse menor em mulheres mais velhas com cancros mais pequenos. Outros ensaios, tais como o PRIME 2 (Radioterapia pós-operatória em idosos de risco mínimo), foram subsequentemente publicados com resultados semelhantes.20 É importante notar que a sobrevivência global foi incluída nas análises pré-especificadas destes estudos, embora não tenha sido fornecida informação relativa ao poder estatístico para detectar diferenças para a maioria deles, uma vez que as análises se concentraram nos parâmetros primários relacionados com a recorrência.
CALGB 934319 acumularam 631 pacientes elegíveis entre 15 de Julho de 1994 e 26 de Fevereiro de 1999. O seguimento mediano na publicação mais recente foi de 12 anos. As características do paciente e do tumor foram distribuídas uniformemente entre os dois grupos (Quadro 1). A recorrência locorregional foi reduzida pela utilização de radiação, com uma taxa de 10 anos de 10% só no grupo tamoxifen e 2% no grupo tamoxifen mais radiação. Assim, houve um benefício líquido de 8% de radiação em termos de recidiva locorregional. Quando as recorrências axilares foram excluídas e apenas as recorrências IBTR consideradas, o benefício líquido diminuiu para 7%.19
Contudo, não foram identificados benefícios adicionais. A radiação não teve qualquer impacto na sobrevivência, na sobrevivência distante e livre de doenças, ou na taxa final de preservação dos seios (uma vez que muitas mulheres que tiveram uma recorrência nos seios depois de tamoxifen sozinhas ainda eram capazes de salvar os seus seios com a repetição da lumpectomia e subsequente radiação no momento da recorrência). É de notar que este estudo não foi capaz de provar a não-inferioridade no que diz respeito à sobrevivência.
Estes resultados foram convincentes e mudaram as directrizes da prática clínica. As actuais directrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) declaram que as mulheres com 70 anos ou mais com cancro da mama em fase clínica 1 ER+ podem ser tratadas com ou sem radiação.21 Esta alteração propagou-se na maioria das medidas de qualidade (por exemplo, Commission on Cancer, American Society of Clinical Oncology Quality Oncology Practice Initiative, e National Accreditation Program for Breast Cancer), cada uma das quais alterou a medida de qualidade que requeria radiação após a lumpectomia para que todas as pacientes se aplicassem agora apenas a mulheres com menos de 70 anos de idade. Infelizmente, esta abordagem tem sido lenta a divulgar nos cuidados clínicos.22,23
Alguns criticaram o estudo CALGB 9343, sugerindo que embora o estudo seja verdadeiro para muitos pacientes, pode não se aplicar àqueles que são saudáveis.24,25 Estes críticos podem ter negligenciado o facto de que a maioria das mulheres neste estudo viveu mais tempo do que teria sido previsto para um grupo de mulheres de idade comparável, com mais de 50% ainda vivas aos 12 anos de seguimento médio.19 Este estudo acumulou mulheres mais saudáveis, e com uma esperança de vida mais longa, do que um grupo médio de mulheres dessa idade. Assim, a má saúde não parece explicar estes resultados, e estes dados aplicam-se a mulheres idosas saudáveis.
alguns sugerem que embora este estudo possa ser verdade para muitos pacientes, pode não se aplicar a mulheres com cancros de alto grau, escores genómicos de alto risco, HER2 positivos, e possivelmente outros subgrupos.24-26 No entanto, não existem dados que sustentem estas afirmações, e ainda assim muitas mulheres idosas recebem radiação devido a estes preconceitos. Os críticos também afirmam que os 4% IBTR aos 5 anos e 9% IBTR aos 10 anos no CALGB 9343 não são aceitáveis.25,26 Esta crítica é interessante, pois muitos clínicos de cancro da mama aceitam uma taxa semelhante de IBTR em pacientes que recebem irradiação intra-operatória ou parcial de peito (Quadro 2). As taxas de IBTR em mulheres de alto risco que recebem radiação mamária total, em mulheres de baixo risco que não recebem radiação, ou em mulheres de baixo risco que recebem radiação mamária parcial são aceitáveis, porque estamos a afastar-nos da conflação do IBTR, que é aceite e esperada em alguns casos após a conservação, com recidiva distante, o que é mortal. A aceitação de um nível finito de IBTR tornou possível a conservação da mama, e um reconhecimento semelhante está agora a circular no campo da radiação com a aceitação da conservação sem radiação, ou com menos radiação, em casos seleccionados.
O resultado do CALGB 9343 foi provavelmente um resultado do facto de que as mulheres mais velhas tendem a ter cancros menos agressivos que são mais sensíveis à terapia endócrina.27-29 Os resultados provavelmente tiveram menos a ver com a idade e mais com o próprio tumor. Isto tem sido fortemente sugerido por outros que estudaram o IBTR em indivíduos mais jovens. Por exemplo, num estudo com 151 mulheres com 60 anos ou mais com tumores <2 cm, grau 1 ou 2, e subtipo A luminal, a taxa de IBTR a 10 anos foi de 1,3% com tamoxifen contra 5% com tamoxifen mais radioterapia.30
O ensaio PRECISION (Profiling Early Breast Cancer for Radiotherapy Omission) baseia-se neste trabalho,31 utilizando o perfil genómico para limitar o uso de radiação num subgrupo de mulheres que provavelmente obteria poucos benefícios. Neste estudo de braço único, os pacientes que são ER+, PR+, HER2 negativos, grau 1 ou 2, e baixo risco pelo ensaio genómico Prosigna, serão elegíveis para a terapia endócrina sem radiação. Este estudo mostrará uma taxa finita de IBTR, e os investigadores fazem a hipótese de que esta taxa será aceitável (definida como aceitável se o limite superior do intervalo de confiança de 95% para a recorrência locorregional de 5 anos for inferior a 5%).
Agora estamos a entrar numa era em que o custo do medicamento deve ser contido, e o benefício real de cada terapia deve ser cuidadosamente ponderado em relação ao custo. Radiação para mulheres a partir dos 70 anos de idade com fase clínica 1, os cancros ER+ são caros e têm um benefício mínimo. Estas mulheres têm um risco muito maior para as suas vidas e bem-estar de outras causas, com 94% das mulheres que morreram no CALGB 9343 a morrer de algo que não o cancro da mama.19 É altura de considerar se os dólares dos cuidados de saúde são melhor gastos noutros aspectos mais mortais da sua saúde do que na radiação.
Isto terá implicações para o estado financeiro dos departamentos de radiação. Konski et al relataram recentemente que a mudança para a hipofracção da radiação do cancro da mama causará uma redução marginal no reembolso de 4.297 dólares por caso.32 Uma análise semelhante tem de ser feita para omitir a radiação nas mulheres mais velhas, onde a perda de receitas será muitas vezes superior, e o impacto financeiro nos departamentos de oncologia da radiação será profundo. Felizmente, isto pode tornar-se mais palatável à medida que nos afastamos dos modelos de honorários por serviço e avançamos para cuidados responsáveis e medicina baseada em valores.
Em resumo, a maioria das mulheres com 70 anos ou mais com fase clínica 1, os cancros das ER+ não necessitam de radioterapia após a lumpectomia. Além disso, estudos relativos à utilização de assinaturas genómicas em mulheres mais jovens com tumores de baixo risco podem, em última análise, demonstrar um subgrupo adicional que pode evitar a radioterapia. Os oncologistas radiológicos estão prestes a juntar-se aos cirurgiões de mama e aos oncologistas médicos para diminuir o custo e a morbilidade do tratamento do cancro da mama sem afectar negativamente a sobrevivência ou a qualidade de vida.
Afiliações: Jennifer K. Plichta, MD, e Kevin S. Hughes, MD, são do Departamento de Cirurgia, Divisão de Oncologia Cirúrgica, Massachusetts General Hospital, Boston, MA.
Endereçar correspondência para: Kevin S. Hughes, MD, Massachusetts General Hospital, 55 Fruit Street, Yawkey 7, Boston, MA 02114. Telefone: (617)724-0048, Fax: (617)724-3895,
E-mail: [email protected]
Disclosures: Kevin S. Hughes recebe Honoraria da Myriad Genetics, Veritas Genetics, e é um fundador e tem um interesse financeiro na Hughes Risk Apps, LLC. Os interesses do Dr. Hughes foram revistos e são geridos pelo Massachusetts General Hospital and Partners Health Care de acordo com as suas políticas de conflito de interesses.
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