Os antepassados dos índios Otoe-Missouria eram um povo Siouan da família linguística Chiwere. Juntamente com os Iowa e os Winnebago, outrora compunham uma única tribo dos Grandes Lagos do norte. Os Otoe, Missouria, e Iowa migraram para o oeste-sudeste durante o século XVI e dividiram-se. Nos finais do século XVII, os Otoe tinham-se estabelecido ao longo da actual fronteira Minnesota-Iowa, e o Missouria habitava perto da confluência dos rios Missouri e Grand no Missouri. O contacto entre o Otoe e os europeus ocorreu pela primeira vez em 1680.
O Otoe atravessou posteriormente o rio Missouri e estabeleceu-se perto do rio Platte no sudeste do Nebraska. Permaneceram nessa vizinhança até à sua remoção para o território indiano (actual Oklahoma) em 1880-81. Entretanto, o Missouria, devastado pela varíola e pela guerra com o Sac e a Raposa e outros inimigos, enfrentou a extinção. Por volta de 1796, cerca de oitenta Missouria estabeleceram-se entre os Otoe, e alguns poucos remanescentes juntaram-se ao Osage e ao Kaw.
Os Otoe-Missouria viviam em aldeias sedentárias de lodges de terra (tipis e lodges de casca de árvore também foram utilizados). A sua sociedade era patrilinear, com membros divididos em sete a dez clãs exogâmicos. Os chefes dos clãs formavam um conselho tribal, sendo o clã Bear a principal liderança. Os Otoe-Missouria caçavam bisontes, colhiam plantas e cultivavam milho, feijões, abóboras e abóboras. Eles acreditavam em Wakanda, um espírito universal. A sua população era estimada em 1500 em 1830 e 358 em 1890.
A Otoe-Missouria cedeu pela primeira vez terras aos Estados Unidos em 1830. Seguiram-se cessões adicionais em 1833, 1836, e 1854. Em 1854 receberam uma reserva ao longo do rio Big Blue na fronteira do Kansas-Nebraska. O factionalismo sobre a questão da aculturação dividiu a tribo durante a década de 1870. Os membros progressistas foram influenciados pelos seus agentes Quaker e favoreceram a assimilação. Conhecidos como a banda Quaker, opuseram-se à banda mais tradicional de Coyote.
Congresso aprovou a venda de 120.000 acres da Big Blue Reservation em 1876, tendo o restante sido vendido em 1881. A remoção da Otoe-Missouria para Território Indiano começou no início de 1880, quando os membros da banda Coyote se mudaram para a reserva Sac e Fox. No Outono de 1881, 234 membros da banda Quaker chegaram à sua nova reserva de 129.113 acres nos actuais condados de Noble e Pawnee. A banda Coiote acabou por voltar a juntar-se a eles.
Embora a resistência tribal, a reserva Otoe-Missouria foi atribuída a partir da década de 1890. Em 1907, 514 indivíduos tinham recebido loteamentos. Muitos membros de tribos deixaram a área durante a Grande Depressão e a Segunda Guerra Mundial. Em 1964 e 1967 a Comissão de reivindicações indígenas compensou a Otoe-Missouria por terras cedidas durante o século XIX.
A Constituição da Tribo de Índios Otoe-Missouria foi ratificada em 1984, de acordo com a Lei de Bem-Estar dos Índios de Oklahoma de 1936. Governada por um conselho de sete membros, a tribo está sediada em Red Rock e teve uma população de 1.449 habitantes em 2004. As empresas tribais incluem o Casino Paraíso dos Sete Clãs, perto de Red Rock. A tribo oferece aos seus membros vários serviços, incluindo habitação, saúde, e programas de educação. Um acampamento anual Otoe-Missouria é realizado em Julho. Outras cerimónias e reuniões sociais são realizadas no Centro Cultural Otoe-Missouria.